Turkish Journal of Clinics and Laboratory To cite this article: Koca G, Seydou S, Yıldırım Ö. Kanser immünoterapisinde güncel yaklaşımlar ve immünoterapinin sınırlayıcı etkilerine genel bakış. Turk J Clin Lab 2022; 1: 153-165. Derleme Kanser immünoterapisinde güncel yaklaşımlar ve immünoterapinin sınırlayıcı etkilerine genel bakış Overview of current approaches in cancer immunotherapy and limiting effects of immunotherapy Gül KOCA1 , Sakou SEYDOU2 , Özlem YILDIRIM3* Hacettepe Üniversitesi, Onkoloji Hastanesi, Kemik İliği Nakil Ünitesi Ankara/TÜRKİYE 1 Ankara Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü Ankara/TÜRKİYE 2 Ankara Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Moleküler Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara/TÜRKİYE 3 ÖZ Günümüzde ileri evre kanserlerin tedavisindeki güçlükler henüz aşılamamıştır. Kemoterapi ve radyoterapdeki ilerlemelere rağmen, geleneksel kanser tedavisi, tümör ilerlemesini kontrol etmede yetersiz kalmakta ve tümör hücresinin ilaç direnci geliştirmesi ile tedavinin başarısı sınırlanmaktadır. Bu durum daha iyi tedavi seçeneklerinin araştırılmasını zorunlu kılmaktadır. İmmün kontrol noktası sinyallerini hedefleyen ilaçlar, immün sistem ile tümör arasındaki etkileşimlerin klinik önemini güçlendirerek, immün sistemin anti kanser aktivite göstermesini sağlanmaya çalışarak,kanser tedavisine yeni bir yaklaşım getirmiştir. İmmün sistem ve kanserle ilgili temel mekanizmaları hakkındaki bilgiler hızla artmaktadır. İmmün sistem, kendini ve kendinden olmayanı ayırt edecek şekilde tasarlanmıştır ve genetik rekombinasyon yoluyla tanıyabileceği antijen sayısı neredeyse sınırsızdır. Bu nedenle kanser hücrelerindeki mutasyonel olaylar, anormallikler ve farklılıklar kanserin gelişmesini veya ilerlemesini önlemede önemli bir rol oynayabilir. Bununla birlikte, tümörler immünsürvayanstan kaçmak için çeşitli mekanizmalar kullanabilir. İmmünoterapinin gelişimi büyük umut vadetse de, hastaların bir kısmında primer direnç gelişebilmekte ve bu hastalar immünoterapiden fayda görmemektedirler. Ayrıca, tedaviye yanıt veren hastalarda da klinik ilerlemede ortaya çıkabilen kazanılmış direnç, immünoterapinin başarısını sınırlayabilmektedir. Direnç mekanizmaları arasında, tümör mikro çevresindeki (TME) immün hücrelerinin işlevinin ve infiltrasyonunun azalmasına yol açan tümöre özgü yollar vardır. Direnç başlangıcını önlemek ve üstesinden gelmek için kemoterapi, radyoterapi ve yeni immünomodülatör ajanlarla kombinasyon tedavilerini öngören yeni stratejiler umut vericidir. Bu derlemede, immünoterapötik yaklaşımlar (İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri (ICI), Lenfosit- Düzenleyici Sitokinler, Kanser Aşıları, CAR T ve T Hücre Reseptörü (TCR), KostimülatörReseptörler), kanser immünoterapisi ile ilgili mevcut bilgiler ve immunoterapiye verilen hasta yanıtlarının incelenmesi hedeflenmiştir. Anahtar Kelimeler: kanser immünoterapi; immün kontrol noktası inhibitörleri; lenfosit- düzenleyici sitokinler; kanser aşıları; CAR T ve T hücre reseptörü Sorumlu yazar*: Özlem Yıldırım, Ankara Üniversitesi, Fen Fakültesi, Biyoloji Bölümü, Moleküler Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara/TÜRKİYE E-posta: yildirim@science.ankara.edu.tr ORCID: 0000-0003-1018-0335 Gönderim: 20.12.2021 kabul: 8/3/2022 Doi: 10.18663/tjcl.1038881 153 KOCA ve ark. Kanser immünoterapisi ve immünoterapinin sınırlayıcı etkileri ABSTRACT Today, the difficulties in the treatment of advanced cancers have not been overcome yet. Despite advances in chemotherapy and radiotherapy, conventional cancer treatment remains insufficient to control tumor progression, and the success of treatment is limited by the tumor cell's development of drug resistance. This situation necessitates the search for better treatment options. Drugs targeting immune checkpoint signals have brought a new approach to cancer treatment by strengthening the clinical importance of interactions between the immune system and the tumor, and by trying to ensure that the immune system shows anti-cancer activity. Information about the immune system and its basic mechanisms related to cancer is increasing rapidly. The immune system is designed to distinguish between self and non-self, and the number of antigens it can recognize through genetic recombination is almost unlimited. Therefore, mutational events, abnormalities and differences in cancer cells can play an important role in preventing the development or progression of cancer. However, tumors can use a variety of mechanisms to evade immunosurveillance. Although the development of immunotherapy is promising, primary resistance may develop in some patients and these patients do not benefit from immunotherapy. In addition, acquired resistance that may occur in clinical progression in patients who respond to treatment may limit the success of immunotherapy. Among the resistance mechanisms are tumor-specific pathways that lead to reduced function and infiltration of immune cells in the tumor microenvironment (TME). New strategies envisioning combination therapies with chemotherapy, radiotherapy and new immunomodulatory agents to prevent and overcome the onset of resistance are fairly promising. In this review, it is aimed to examine immunotherapeutic approaches (Immune Checkpoint Inhibitors (ICI), Lymphocyte Regulatory Cytokines, Cancer Vaccines, CAR T and T Cell Receptor (TCR), Costimulatory Receptors), current information about cancer immunotherapy, and patient responses to immunotherapy. Keywords: cancer immunotherapy; immune checkpoint inhibitors; lymphocyte promoting cytokines; cancer vaccines; CAR T and T cell receptor Giriş Kanser, vücuttaki bazı hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyüdüğü ve diğer bölgelere yayılarak geliştiği, belirtileri, prognozu ve sonuçları açısından her hastada değişkenlik gösteren, karmaşık ve heterojen özellikler gösterebilen bir hastalıktır. Kanser hücreleri, hareket etme, hücre dışı matrisi (ECM) indirgeme, kan içinde ve yeni bir doku ortamında kendini hayatta tutma yeteneği gibi özellikler gösterir. Kanser türüne, hangi aşamada olduğuna ve ilerlemesine bağlı olarak tedavi metodu seçilir. Tedavi seçenekleri kemoterapi, cerrahi, radyasyon tedavisi ve immünoterapi olabilir [1]. Bazı kanserlerde tedavi planı, monoterapi olabileceği gibi kombinasyon terapiside kullanmayı gerektirebilir. Günümüzde, kanser tedavilerinde, kanser tipine özgü bireyselleştirilmiş bir tedavi olarak sınıflandırılabilecek immünoterapi, geleneksel spesifik olmayan tedavi yöntemlerinden daha popülerdir. Bunun bir nedeni de geleneksel tedavi yöntemlerinde gelişen ilaç direnci ve tümör mikro ortamı gibi sınırlayıcı faktörlerin üstesinden gelme çabasıdır. Kanser tedavilerinde en önemli sınırlayıcı faktör ilaç direncidir [2]. Klinik olarak, ilaç direnci kemoterapiye maruz kalan tümörlerde ortaya çıkabilmekte ve hastaların çoğunda gelişebilmektedir. Genellikle ilaç direncinin genetik mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülse de genetik olmayan mekanizmalar da önemli rol oynar. İlaç direnci, heterojen bir tümör ve tümörü çevreleyen mikro çevre (TME) içindeki klonal grupların karmaşık etkileşimi yoluyla ortaya çıkar [3:4]. TME, tümör hücrelerini, kan damarlarını, fibroblastı, bağışıklığa katkıda bulunan hücreleri, immün hücreler ve hücre dışı matrisi içerir [5]. TME, tümör heterojenliğine, progresyon, invazyon ve metastaza katkıda bulunur [6]. Özellikle, bir tümörün immün hücre bileşeni, tümörün kaderini ve invazif ve metastatik yeteneğini belirlemede çok önemlidir. Ayrıca hücresel sinyaller, tümör anjiyogenezini ve periferal immün toleransını indükleyebilir [7]. İmmünoterapi, tümörün ve tümör mikro ortamının neden olduğu immün baskılamanın üstesinden gelmek için hareket etmekte ve bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini hedef almasını ve öldürmesini sağlamaktadır. İmmünoterapide ICI dönemi, 2011 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA)'nin CTLA-4’ü hedef alan monoklonal antikor olan ilk ICI inhibitörü İpilimumab'ı ve ardından PD'yi hedef alan diğer iki ICI inhibitörlerini (Pembrolizumab ve Nivolumab) onaylamasıyla başlamıştır. Her üç inhibitörde, melanom için onaylanmıştır [8]. Pembrolizumab ve Nivolumab daha sonra küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, mide karsinomu, baş ve boyun skuamöz hücreli karsinom ve renal hücreli karsinom gibi çeşitli kanserlerde onaylanmıştır [9]. Son yıllarda, kanser ve kanser mikro ortamının daha iyi anlaşılmasına bağlı olarak klinik onkolojide immünoterapi kullanımı giderek artmaktadır. İmmünoterapi temel olarak bağışıklık mikroçevresini düzenleyerek immün sistemi güçlendirmek için monoterapi olarak kullanıldığı gibi, geleneksel anti kanser tedavisi veya diğer ICI’ler ile kombinasyon tedavisi halinde de kullanılmaktadır. Herkese uyan tek bir monoterapi yerine, doğru hastaya doğru zamanda doğru ilacı sunmak için özelleştirilmiş ilaç kombinasyonlarına duyulan ihtiyaç, onkolojideki atılımların hızını arttırmıştr. Günümüzde kanser tedavisi için onaylanmış onlarca immünoterapik ajan bulunmaktadır. Birçoğu klinik deney aşamasındadır. Bu immünoterapiler, ICI, lenfosit düzenleyici sitokinler, CAR T hücreleri ve diğer hücresel tedaviler, yardımcı uyarıcı reseptörlere karşı agonistik antikorlar, kanser aşıları, onkolitik virüsler ve bispesifik antikorlar olarak sınıflandırılabilir [10]. (Tablo1). 154 TJCL Volume 13 Number 1 p: 153-165 Tablo 1 ABD FDA tarafından anti-PD-1/PD-L1 antikor onayları ile PD-1/PD-L1 olmayan immüno-onkolojik ajanların onayları ve Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi (NMPA) tarafından anti-PD-1/PD-L1 antikor onayları İlaç FDA Onay Ticari İsim Terapi Tipi Hedef Onaylanan Kanserler Melanom Küçük hücreli dışı akciger kanseri Baş ve boyun yassı hücreli kanser Hodgkin lenfoma Primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma Ürotelyal karsinom Mikrosatelit yüksek instabilite veya uyumsuzluk onarımı eksik kanser PembroliKolorektal kanser Eylül 2014 Keytruda ICI Anti PD-1 zumab Mide kanseri Özefagus kanseri Rahim ağzı kanseri Hepatosellüler kanser Merkel hücreli karsinom Renal hücreli karsinomu Endometrial karsinom Tümör mutasyon yükü-yüksek kanser Kutanöz skuamöz hücreli karsinom Üçlü negatif meme kanseri Melanom Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Maling plevral mezotelyoma Renal hücreli karsinom Hodgkin lenfoma Skuamöz hücreli baş boyun karsinomu Ürotelyal karsinom Nivolumab Ekim 2014 Opdivo ICI Anti PD-1 MSI-H veya dMMR metastatik kolorektal kanser Hepatoselüler karsinom Özofagus kanseri Mide kanseri Gastro özofageal kanser Ürotelyal karsinom Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Üçlü negatif meme kanseri Atezolizumab Mayıs 2016 Tecentriq ICI Anti PD-L1 Küçük hücreli akciğer kanser Heptatosellüler karsinom Melanom Metastatik merkel hücreli karsinoma İlerlemiş veya metastatik Avelumab Mart 2017 Bavencio ICI Anti PD-L1 ürotelyal karsinom Renal hücreli karsinom Küçük Hücreli dışı Akciğer Kanseri Durvalumab Mayıs 2017 Imfinzi ICI Anti PD-L1 Küçük Hücreli Akciğer Kanseri Mesane kanseri Kutanöz skuamöz hücreli karsinom Cemiplimab Eylül 2018 Libtayo ICI Anti PD-1 Bazal hücreli karsinom Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Abemaciclib Ekim 2021 Verzenio İM CDK 4/6 inhibitörü Memem kanseri Asciminib Ekim 2021 Scemblix İM1111111 ABL/BCR-ABL1 tirozin kinaz inhibitörü Ruxolitinib Eylül 2021 Jakafi İM JAK1 /JAK2 inhibitörü İpilimumab Mart 2011 Yervoy ICI CTLA-4 ImmuCyst Mayıs 1990 TheraCys BacillusCalmette Guerin Ağustos 1998 155 Tice BCG Lokal akut inflamatuar ve sub akut granüloKanser aşısı matöz reaksiyonu destekleyen canlı mikobakteri Lokal akut inflamatuar ve sub akut granüloKanser aşısı matöz reaksiyonu destekleyen canlı mikobakteri Kronik miyelojenik lösemi 12 yaş ve üzeri yetişkin ve pediatrik Hastalarda steroide dirençli akut graft-versus-host hastalığı (aGVHD) İleri evre melanom Renal hücreli karsinom Metastatik kolerektal kanser Non invazif mesane kanseri Mesane kanseri (Ta/T1 papiller tümörler ve CIS) KOCA ve ark. Kanser immünoterapisi ve immünoterapinin sınırlayıcı etkileri Sipuleucel-T Nisan 2010 Provenge İleri evre prostat kanseri İM GM-CSF Mayıs 1992 Proleukin İM Rekombinant İnterleukin-2 Nisan 1998 Neupogen Temmuz Zyclara, 2010 Aldara İM G-CSF Akut miyeloid lösemi Non-hodgkin lenfoma Hodgkin lenfoma Akut lenfoblastik lösemi Hematopoietik progenitör hücrelerin mobilizasyonu Metastatik melanom Metastatik renal hücreli karsinoma Renal hücreli karsinom Akut miyeloid lösemi İM TLR-7 Agonist Bazal hücreli karsinom İM Agonist Melanom Sargramostim Mart 1991 Aldesleukin Fligrastim İmiquimod Kanser aşısı PAP-GM-CSF etkin CD54+ Leukine Peginterferon Nisan 2011 Sylatron alfa-2b Talimogene Ekim 2016 ImIygic Laherparepvec Onkolitik huGM-CSF exprese eden canlı/zayıflatılmış virüs HSV-1 CD3 hedefli bispesifik CD3 mAb Metastatik melenom Yetişkin ve çocuklarda nüksetmiş veya refrakter prekürsor B hücreli ALL ALL B hücreli lenfoma Diffüz büyük B hücreli lenfoma Diffüz büyük B hücreli lenfoma Foliküler lenfoma Mediastinal B hücreli lenfoma Blinatumomab Haziran 2017 Blincyto Tisagenlecleucel Ağustos 2017 Kymriah ACT CAR T anti Cd19 Axicabtagene ciloleucel Ekim 2017 Yescarta ACT CAR T anti CD19 Nivestym İM G-CSF Poteligo T hücre hedefli İM CC R4 (anti C-C kemokin reseptör) PLX339 İM CSF1R antagonist Tecartus ACT CAR T anti CD19 Mantle cell lenfoma Şubat 2021 Breyanzi ACT CAR T anti CD19 B hücreli lenfoma Mart 2021 Yescarta ACT CAR T anti CD19 Lenfoma Mart 2021 Abecma ACT CAR T anti BCMA Lenfoma ICI Anti PD-1 Malign melanom Özofagus kanseri Yumuşak doku sarkomu Nazofarenks kanseri Fligrastim aafi Mogamulizumab Pexidartinib hydrochloride Brexucabtagene autoleucel Ligocabtagene maraleucel Axicabtagene ciloleucel İdecabtagene vicleucel Toripalimab Temmuz 2018 Ağustos 2018 Ağustos 2019 Haziran 2021 NMPA onayı Ocak Tuoyi 2018 Akut miyeloid lösemi Mikosiz mantarı Sezaryen sendrom Semptomatik tenosinovyal dev hücreli tümor NMPA onayı Ocak Tyvyt ICI Anti PD-1 Hodgkin lenfoma 2018 NMPA Camrelizumab onayı Mayıs Airuika ICI Anti PD-1 Hodgkin lenfoma 2019 NMPA Tislelizumab onayı Aralık BGB-A317 ICI Anti PD-1 Hodgkin lenfoma 2019 Bu tablo Cancer Research İnstitute FDA approval timeline of active immunotherapies güncel veritabanı kullanılarak oluşturuldu [85]. ACT: Adaptif Hücre Tedavisi. İM: İmmün Modülatör, NMPA: Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi FDA: Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi Sintilimab 156 TJCL Volume 13 Number 1 p: 153-165 İnsan genom projesinin açıklanması ile birçok tümörün gelişimde rol alan önemli yolaklar ve moleküllerin keşfi ve bunlardan sorumlu genlerin tespiti ile immünoterapideki gelişmeler, kanser tedavisinde binlerce yeni ilaç hedeflerinin yolunu açmıştır [11]. İmmünoterapi kanser tedavilerine olumlu katkı sunmakla birlikte bir takım zorlukları da barındırmaktadır. Örneğin, immünoterapilerin kullanılması, immün ile ilişkili advers olaylar (irAE'ler) olarak tanımlanan yan etkiler meydana getirebilir [12]. Bu derleme, İmmünoterapileri, ICI, Lenfosit Düzenleyici Sitokinler, Kanser Aşıları, CAR T ve TCR, Kostimülatör Reseptörler olarak beş sınıfta inceler. Ayrıca, FDA ve Çin Ulusal Tıbbi Ürünler İdaresi (NMPA) onaylarını almış olan ilaçları ve immünoterapiye karşı gelişen direnç mekanizmaları ile ilgili literatürleri analiz etmektedir. İmmünKontrol Noktası İnhibitörleri (ICI) ICI, en kapsamlı şekilde araştırılan immünoterapi sınıfıdır. ICI’ler, periferik dokularda ve immün hücrelerde eksprese edilen reseptörlerdir ve otoimmün tepkileri önlemek için immün yanıtın kendi kendine toleransının ve modülasyonunun sürdürülmesi ile ilgilidir [12]. İmmünsürveyans ve tümör proliferasyonu arasındaki ilişkiyi tanımlamak immünoterapiyi geliştirmek için çok önemlidir. ICI olarak kullanılan strateji, programlanmış ölüm 1 yolu ( PD-1)/ PD Ligand 1 (PD-L1 ) blokajı ve CTLA-4 blokajıdır [13]. Kanser hücreleri vücudun kendi mutasyona uğramış hücreleri olduğundan, immün sistemimiz onları maling hücreler olarak tanımayabilir, yani kanser hücrelerinin farklıkları fark edilebilmesine rağmen, immünsürveyanstan kaçmayı başarırlar [14]. Bazı kanserler immün sistemin gözetiminden kaçmak için T hücreleri üzerindeki PD-1'e bağlanan ve bu hücreleri etkisiz hale getiren PD-L1'i eksprese eder. Bunun sonucunda tümör hücreleri T hücreleri tarafından tanınma ve eliminasyondan kurtulabilirler. PD-1 veya PD-L1'i hedefleyen immünoterapiler ile bu etkileşimin bloke edilmesi, T hücre aracılı tümör hücresi ölümünü mümkün kılar [15]. T hücrelerinde, T hücrelerinin vücuttaki diğer hücrelere saldırmasını önleyen “Checkpoint” adı verilen “Kapalı Anahtarlar’’ olarak bilinen proteinler bulunur. Bu proteinler, fizyolojik olarak, uygun immün tepkilerini sürdürüren ve sağlıklı dokuları immün saldırısından koruyan kontrol noktalarıdır [16]. Bu kontrol noktalarının ICI ile inhibe edilmesi, tümör hücrelerinin tanınmasını sağlar ve onlara karşı bir immün tepkisinin etkinleştirilmesine izin verir [17]. İmmün yanıtta rol alan T hücrelerinin aktive olması için bir antijenin bir T hücresine bağlanması gerekir. Antijen ile spesifik bağlanma sağlandığında T hücresinin tam olarak 157 aktive olması için ikinci bir sinyal olan ortak uyarıcı CD28’e ihtiyacı vardır [18]. İkinci sinyalin oluşmadığı durumlarda T hücreleri anerjik hale geçerek antijene cevap veremez ve organizmanın savunma yeteneği ortadan kalkar. Vücut dışardan bir antijene maruz kaldığında, B lenfositleri aktif hale gelir ve bu antijenlerin üzerindeki epitop bölgelerini tanıyarak antikor üretimine başlar. Tek bir epitopa karşı üretilen antikora monoklonal antikor (mAb) denir [19]. MAb'ler farklı etki mekanizmalarına sahiptir. İmmünoterapide kullanılan MAb’ler, kanser hücrelerinin kullandığı bazı faktörleri ve reseptörlerin inhibe eder. Birçok kanser türünde kullanımı FDA tarafından onaylanmış mAp’ler, monoterapi olarak ya da kemoterapi veya radyoterapiyle birlikte kombineterapi olarak kullanılmaktadır. İmmünoterapide kullanılan geliştirilmiş mAp’ler olan ICI’ler onkolojide bir mihenk taşıdır [20]. 1975 yılında Georges Kohler ve CesarMilstein tarafından keşfedilen hibridoma teknolojisinde bir antijene maruz bırakılan memeli deney hayvanının dalak hücrelerinden B hücreleri izole edilir ve bu hücrelerin miyelom hücre hattı ile in vivo füzyonu sonucu oluşan hibrit hücreler, spesifik bir antijene bağlanabilen mAp’leri sentezler. İlk olarak üretilen mAb’ler fare antikorlarıydı. Bununla birlikte, klinik denemeler sırasında mAb fare antikorları, yarı ömrünün azalması nedeni ile insan vücudunda yüksek immünite kazanmış ve hastalarda insan anti-fare antikoru (HAMA) etki gelişmiştir [21]. mAb’lerin klinik kullanımındaki HAMA etkisi sorunu için fare antikorlarının yerini kimerik, insanlaştırılmış veya insan antikorlarıyla değiştirilmiş rekombinant DNA (r-DNA) teknolojisi geliştirilmiştir [22]. MAp’lerin geliştirilmesindeki iki temel molekül, CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 molekülleridir. CTLA4, lenf nodlarında T hücrelerinin aktivasyonunu önlemek için immün bloklayıcısı olarak kullanılır. Tümör hücreleri, immünsürveyansından kaçınmalarını sağlayan CTLA-4 sinyalleri üreterek immün tepkiyi baskılar. CTLA-4, CD80 veya CD86 ortak reseptörlerine bağlanır ve T hücresi, antijen sunan hücre (APC) arayüzünde negatif geri bildirim sinyali sağlar. CTLA-4’ün CD86'ya CD28'den anlamlı bir şekilde bağlanması T hücresi anerjisine yol açan CTLA-4 ve CD80/ CD86 kompleksi ile sonuçlanır [23]. Tersine, eğer CD80/CD86 içeren bir CD28 kompleksi oluşursa, ortak uyarıcı sinyal üretilir ve T hücresi aktivasyonu meydana gelir [24]. Bu durum tümör hücrelerinin immünsürveyanstan kaçınmalarını engelleyebilir. PD-1 ise aktive olmuş T hücrelerinin lenfatik dokulardaki etkileşimini düzenler. PD-1, APC'lerde bulunan PD-L1 ve PD-L2 ligandlarına bağlanır. Tümörler, immünsürveyansı önlemek ve büyümelerini, ilerlemelerini sağlamak için bu KOCA ve ark. Kanser immünoterapisi ve immünoterapinin sınırlayıcı etkileri immünregülasyon yollarını seçerler [25] Tümörler immün kontrol noktalarından kaçabilirse immün sistemi bu tümör hücrelerini kendi hücreleri olarak tanıyabilir ve T hücresinin tümöre etkili bir şekilde cevap oluşturması sınırlanır. ICI inhibitör mAp’ler, tümör hücrelerinin T hücreleri üzerindeki inhibitör etkilerini durdurur. ICI’ler, PD-1 'i ilgili ligandları ile negatif sinyali T hücrelerine iletirler. Böylece ICI sinyali, proliferasyon, sitokin salınımı ve sitotoksik granül sekresyonu gibi mekanizmalar ile T hücre fonksiyonunu düzenleyebilir [26]. İmmün kontrol noktalarının inhibe edilmesi ile immün aracılı anti tümör aktivitesi geri kazanılır ve vücudun immün tepkisi artar. Bunun sonucunda sağlıklı dokulara da immün ataklar olur. Bu durum ‘’İmmün frenlerin serbest kalması’’olarak tanımlanır ve şiddetli advers etkilere neden olabilir [18]. Son yıllarda, PD-1, PD-L1 veya CTLA-4 blokajlarının klinik etkisinin önemli ölçüde arttığının gösterilmesiyle birlikte, sağkalıma olan etkileri araştırılmaya devam etmektedir. CTLA4 (İpilimumab), PD-1 yolunu (Nivolumab, Pembrolizumab) ve PD-L1 yolunu (Atezolizumab, Durvalumab, Cemiplimab)’ı hedefleyen ICI’ler çeşitli kanserlerin tedavisi için FDA’dan onay almıştır [27]. İpilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Durvalumab ve Avelumab insanlaştırılmış fare monoklonal antikorlarıdır. Bu inhibitörler, melanom ve küçük hücreli akciğer kanserinde ilk basamak tedavileri olarak kullanılmaktadır [28]. Lenfoma gibi kanserlerde faz III çalışmaları devam etmektedir. Ipilimumab, insanlaştırılmış IgG olarak ileri evre melanomda CTLA-4 sinyali blokeri olarak onaylanmıştır. Tremelimumab, hem CTLA-4'ü bağlayan hem de CTLA-4'ün CD80/CD86 ile bağlanmasını antagonize eden tamamen insan monoklonal antikorudur [29]. Pembrolizumab ve Nivolumab insanlaştırılmış IgG monoklonal antikorlarıdır ve PD-1 ile PD-L1 arasındaki etkileşimi inhibe ederler. Yapılan bir araştırmada, küçük hücreli akciğer kanserinde Faz II klinik Pembrolizumab denemesinin, tümör hücrelerinin min.% 50'sinde PD-L1 ekspresyonu olan hastalarda progresyonsuz ve genel sağkalım oranı bulunduğunu göstermiştir [30]. Yüksek PD-L1 ekspresyonuna genellikle bazı kanserlerde IFN-y salgılayan TIL'ler eşlik eder. Bu nedenle, PD-1/PD-L1 blokajının başlatılması için önkoşul olarak PD-L1 aşırı ekspresyonunu, güçlü bir biyolojik belirteç olarak kullanılmaktadır. Hem antiPD-1 antikorları olan Nivolumab ve Pembrolizumab, hem de anti-PD-L1 antikorları Atezolizumab, Durvalumab ve Avelumab, Cemiplimab, T hücrelerini aktive ederek anti tümör etkiler gösterdikleri bildirilmiştir [31]. Bununla birlikte, ICI‘lerin etkin ve güvenli kullanımlarının birkaç temel problemi bulunmaktadır. ICI’lerin birçok organda ciddi yan etkileri olabilir ve hastalar ICI ile tedaviye yanıt vermeyebilirler [32]. Bu nedenle, ICI inhibitörlerine tepki veren temel faktörler yoğun olarak araştırılmaya devam etmektedir. Lenfosit Düzenleyici Sitokinler IFN-a fonksiyonel olarak pleiotropik bir sitokindir ve proteinin ekspresyonunu düzenleyebilir. PD-L1 ekspresyonu çoğunlukla IFN-y tarafından kontrol edilir. IFN-a ayrıca, spesifik antijen sunumu ve birlikte uyarıcı faktörler sağlamak için APC olgunlaşmasını indükleyen, T hücresi aktivasyonunu tetikleyen ve sitotoksisitelerini artıran FDA onaylı bir sitokindir ve ilk immünoterapi sınıfındandır [33]. IFN-γ ve hedefleri, doğrudan sitotoksik aktivitelerin indüklenmesi ve Thl ile ilişkili immün yanıtın arttırılması yoluyla tümör hücrelerinin yok edilmesinde önemli rol oynamaktadır [34]. Sitokin tedavi stratejisi, ICI stratejisinden farklı olarak immün hücrelerinin büyümesini ve aktivitesini doğrudan uyarır. Bu tedavideki ana sitokin tipleri; interferonlar, interlökinler ve granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktördür (GM-CSF) [35]. İnterferonlar normalde mikrobiyal patojenlere yanıt olarak immün hücreler tarafından üretilir ve immün yanıta neden olur.İnterlökinler, CD+8 ve CD+4 hücrelerinin aktivitesini uyarır [36]. Transmembran glikoprotein olan CD8, T hücre reseptörü olarak işlev görür ve MHC molekülüne bağlanır. Bu reseptör MHC 1 proteini için spesifiktir [37]. CD8+T hücresi spesifik bir antijeni tanıyabilen TCR'leri eksprese eder ve kanser hücresini öldüren sitotoksik T lenfositidir. GM-CSF iki mekanizma yoluyla bağışıklık tepkilerini oluşturur: T hücresinin hayatta kalmasını saglar, T hücresi homeostazını teşvik eder ve bu hücrelerin tümöre özgü antijenleri eksprese etmesi için dendritik hücre farklılaşmasını uyarır [38]. Miyeloid-Türevli Supresör Hücreler (MDSC)'ler, hematopoezin değişmesi sonucu kronik enfeksiyonlar ve kanser gibi patolojik durumlarda ortaya çıkar. MDSC’ler, immünosüpresif aktiviteye sahip olmaları ile diğer miyeloid hücre tiplerinden ayırt edilir. MDSC sağlıklı bireylerde sabit durumda mevcut değildir ve kanser, kronik enflamasyon veya stresle ilişkili patolojik durumlarda ortaya çıkar [39]. Bu hücreler, tümör ilerlemesinde, anjiyogenezinde, ilaç direncinde ve metastazında önemli rol oynar. Sitokin tedavisi düzenleyici T hücrelerini teşvik edebilir ve uyarılmış T hücrelerinde ölümü indükleyerek sağlıklı dokulara karşı otoimmün saldırıya neden olur [40]. Mevcut klinik araştırmalar MDSC’nin, interlökinler, interferonlar, ICI veya kemoterapiler ile kombinasyon tedavilerinde kullanımlarını araştırıyor [41]. Birçok Lenfosit Düzenleyici 158 TJCL Volume 13 Number 1 p: 153-165 Sitokin’lerin klinik kullanımı araştırılmaya devam etmesinin yanında FDA tarafından şu ana kadar üç sitokin onaylanmıştır. Bununla birlikte, doz sınırlayıcı toksisiteleri nedeniyle sınırlı klinik kullanıma sahip olması aşılması gereken bir zorluktur. Kanser Aşıları Kanser hücrelerine karşı immün sistemi hücrelerini hedef alır ve tümör tipine özgü veya tümöre reaktif immün aktiviteyi indükler. Kanser aşıları, etkili T hücresi aktivasyonunu sağlayan immünolojik bir ortamda tümörle ilişkili antijenleri sunarak tümöre spesifik T hücrelerini aktive etmek ve genişletmek için tasarlanmıştır [42]. Tümör hücre lizatı, dendritik hücreler (DC), nükleik asitler (DNA veya RNA bazlı aşılar), ve neoantijenler kanser aşısı türleri arasında sunulabilir [43]. Kanser aşı türleri arasında, CD8+T hücreli epitopları içeren tümör antijenlerinden türetilen kısa peptitler, genellikle zayıf, kısa ömürlü, T hücre yanıtını aktive eder. Buna karşılık, CD8+T hücreli epitopları üreten kısa peptitlerin, T yardımcı epitopları veren peptidlerle veya CD4+/CD8+ içeren uzun peptidlerin karışımları, daha güçlü bir şekilde T hücre tepkisini oluşturur ve ek enflamatuar sinyaller sağlar [44]. Ayrıca, tüm tümör hücrelerinden türetilen DC bazlı aşılar, tümör antijenine özgü hem CD4+ hem de CD8+T hücrelerini aktive edebilir [45]. DC aşıları, kanser aşısının en çok çalışılan sınıfıdır. DC aşıları, tümörle ilişkili antijenleri eksprese etmek üzere tasarlanmış hastalardan toplanan dendritik hücrelerden yapılır ve böylece kanser hücrelerine saldırmak için T hücrelerini doğrudan aktive eder. 2010 yılında prostat kanserini tedavi etmek için FDA, tarafından onaylanan terapötik tek DC bazlı kanser aşısı Sipuleucel-T’dir [46]. DNA veya mRNA’nın, APC'ler tarafından alınırak, antijen ekspresyonunu indüklemeksiyle geliştirilen, nükleik asit bazlı aşılar, kanser aşılarında bir alternatif olarak ortaya çıkmıştır [47]. Ayrıca kanser aşısı olarak araştırılan neoantijenler, kanser hücrelerindeki DNA mutasyonlarından kaynaklanan tümöre özgü antijenlerdir ve yalnızca kanser hücrelerinde bulunur. Neoantijen aşıları, kanser hücrelerine karşı bağışıklık tepkisini artırma yetenekleri nedeniyle kanser immünoterapileri olarak araştırılmaktadır [48]. Adaptif Hücre Tedavisi –ACT Çeşitli hematolojik maligniteler ve solid tümörler için CAR T tedavisinin birçok klinik denemelerinin olması ve son yıllarda FDA onayları ve klinik kullanımında ki başarılarından dolayı dikkat çeken bir immünoterapi sınıfıdır. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği, CAR T-hücre tedavisini 2018'de yılın ilerlemesi olarak tanımlamış ve CAR T-hücresi tedavisinin hematolojik malignitelerdeki etkinliğini kabul etmiştir [49]. CAR T hücre stratejisinde, T hücreleri hastanın 159 periferik kanından veya tümörünün kendisinden toplanarak izole edilir ve daha sonra tümör hücrelerinde bulunan antijene özgü CAR'ları eksprese etmek için genetik olarak düzenlenir. Tümöre özgü immün hücrelerin ex-vivo ortamda replike edilerek oluşturulan aktif T hücreleri hastaya reinfüze edilmesi ile ACT tedavisi gerçekleşir. İnfüzyon üzerine, CAR T hücreleri, tümör hücresi ölümünü indüklemek için tümör hücreleri üzerindeki hedeflenen antijeni tanır. TIL'ler, kansere özgü TCR’ler ve DC'ler bu stratejide kullanılabilir [50]. Diğer immünoterapi sınıflarından farklı olarak, CAR T hücreleri tek seferlik bir tedavidir ve hücreler infüzyondan sonra uzun yıllar aktivitelerini koruyabilir. Remisyon ve uzun süreli sağkalım elde edilmesine rağmen CAR T hücre tedavisinin uzun süreli etkileri araştırılmaya devam edemektedir [51]. CAR T tedavisi iç1in, lösemiler ve lenfomalarda eksprese edilen CD19 molekülü olan iki ilaç FDA tarafından 2017 yılında klinik kullanımda onaylanmıştır [52]. Lenfoma için Axicabtagene Ciloleucel ve akut lenfoblastik lösemi ve diffüz büyük B hücreli lenfoma için Tisagenlecleucel [53]. Günümüze kadar beş CAR T ilacı lenfoma tedavisi için FDA’dan onay almıştır. Şu anda kanser tedavisi için onaylanmış CAR T ilaçlarının yanında birçok ilaç ve kombinasyon seçimleride çeşitli kanserler için klinik deney aşamasındadır [54]. T Hücre Reseptörü hücreleri (TCR T), hem hematolojik hem de solid tümörler için klinik deneylerde birçok çalışma yürütülen ve test edilen hücrelerdir [55]. TCR T hücreleri tümör bölgelerinde lokalize olduktan sonra sitotoksik etkilerini gösterirler. TME'de tümör hücreleri tarafından salgılanan kemokinler, T hücrelerideki kemokin reseptörleri ile uyumsuz olması, tümör bölgelerinde lokalizasyonu engeller. Bu nedenle, CAR-T hücreleri üzerinde uygun kemokin reseptörlerinin birlikte eksprese edilmesi ve tümörler tarafından salgılanan kemokinlerin düzenlenmesi, immün hücrelerinin tümör bölgesine taşınmasını sağlar, böylece immün hücrelerin anti tümör etkilerini arttırır [56]. CAR T hücrelerinin aksine, TCR T hücreleri, MHC'ler tarafından sunulan tümörle ilişkili antijenlere yanıt verir bu nedenle hastayla MHC uyumlu olması gerekir [57]. Kostimülatör Reseptörler Agonistik antikorlar, T hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlere spesifik olarak bağlanır ve tümör hücrelerine karşı T hücresi işlevini indükler [58]. Yaygın olarak hedeflenen Tümör-Nekroz Faktör Reseptörü (TNFR)-TNF ailesi üyeleri olan OX40/ OX40 ligand (OX40L), 4-1BB-4-1BBL, CD27-CD70, herpes-virüs giriş aracısı (HVEM) ve CD30–CD30L reseptörleri, T hücrelerinin pozitif düzenleyicileri olarak gösterilir. Kostimülatör reseptörler, T hücresi aktivasyonu sırasında veya aktivasyonun ilk birkaç KOCA ve ark. Kanser immünoterapisi ve immünoterapinin sınırlayıcı etkileri günü içinde T hücresi yanıtlarına katılabilir [59]. Bu reseptörler, nükleer faktör-B (NF-KB), JNK yolakları ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)-protein kinaz B (PKB) yollarını aktive ederek T-hücre bölünmesini ve efektör fonksiyonunu düzenleyerek, antikanser aktivitesini destekleyen hücre içi sinyaleri tetikler [60]. Birçok deneme, TIL düzenlemesi yoluyla anti tümör tedavisi olarak OX40 sinyalini incelemiştir ve OX40’ın anti tümör etkileri, çok sayıda invivo çalışmada fare tümör modelinde ve klinik öncesi çalışmalarda gözlemlenmiştir [61]. OX40’ın anti tümör etkileri, CD8, CD4 ve TIL'lerin modülasyonu ile açıklanabilir. İlerlemiş mide kanser (GC)'li 20 hastadan oluşan bir kohortta, yapılan çalışma Nivolumab tedavisinden önce CD4+/CD8+T hücrelerinde OX40 ekspresyonu, progresyonsuz sağkalım ile pozitif korelasyon göstermiştir [62]. Ek olarak, bir klinik denemede, OX40’ın, CD38 ve HLA-DR aktivasyon belirteçlerinin yukarı regülasyonu ile CD4 ve CD8 T hücrelerini genişlettiği gösterilmiştir [63]. Treg'ler üzerindeki, OX40 ifadesi, tümörlerde Treg'leri baskın olarak etkiler. Bununla birlikte, bazı raporlarda anti-OX40 mAb'lerin, Treg'lerin baskılayıcı işlevini bloke ettiğini gösterirken, başka bir grup çalışma, Treg proliferasyonu olduğunu göstermiştir [64;65]. Bu sonuçlar, OX40 sinyalinin, Treg'ler üzerindeki etkisinin sitokinler gibi çeşitli faktörlere bağlı olarak değişebileceği gösterir. Birkaç agonistik antikor, klinik deneylere ulaşmasına rağmen henüz FDA tarafından onaylanmış bir kostimülatör ilaç olmadığından diğer immünoterapi sınıflarına göre henüz gelişim aşamasındadır [66]. İmmünoterapiye Bağlı Advers Etkiler ICI'ler tarafından kanser tedavisinin gelişmiş sonuçlarına rağmen, etkinlik hala sınırlı kalmaktadır ve birçok kanser hastasında tümör gerilemesi elde edilmemiştir. Kanser hastalarının sadece bir kısmı immünoterapiden faydalanır [67]. Ek olarak, bu tadavi seçenekleri irAE'ler olarak tanımlanan önemli toksisitelerle de ilişkilidir. Bu nedenle, irAE gelişimini en aza indirmek için immün tedavi ile tümör cevabı ve irAE'lerin oluşumunu tahmin etmek adına biyobelirteçler yoğun olarak araştırılmaktadır [68]. irAE'ler, immün kontrol noktalarının inhibe edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle, biyobelirteçlerin geliştirilmesi, tedaviye yanıt verenleri ve yanıt veremeyenleri ayırmak için önemlidir. Devam eden klinik çalışmalar, daha iyi tedavi sonuçları ve daha az irAE için biyobelirteçler geliştirmeyi hedeflemektedir [69]. Biyobelirteçler, önerilen bir tedaviye başlamadan önce bir hastada tedavinin sonucunu belirleyebilir. Hastanın, belirli bir monoterapiden faydalanıp faydalanmadığını veya tedavi için bir kombinasyonun gerekli olup olmadığını, ilacın dozunun düzenlenmesini ve immünosüpresyonun değerlendirilmesini belirler [70]. Genel olarak, irAE immünoterapi verilmesinden sonra iki hafta ila üç ay içinde meydana gelir. En sık görülen toksisiteler uyuşukluk, kaşıntı ile kızarıklık, karaciğer toksisitesi, kolit ile ishal ve hipofizit, pnömonit, hepatit, nefrit ve endokrinopatilerdir [71]. ICI'ler arasında, irAE gelişimi hem frekansı hem de şiddet, ipilimumab ile tedavide en yüksektir. Sırasıyla ipilimumab veya anti-PD-1/anti-PD-L1 antikorları ile tedavi edilen hastalarda ciddi irAE'ler (derece ≥3) % 2856 ve % 21-32 oranında meydana gelmiştir. İpilimumab artı nivolumab'ın kombine tedavisinde çok daha yüksek şiddetli irAE oranları gözlenir. Yapılan meta-analizler kolit, hipofizit ve döküntülerin anti-CTLA-4 antikorları ile daha sık olduğunu, pnömoni, hipotiroidizm, artralji ve vitiligonun anti-PD-1 antikorlarında daha yaygın olduğunu ortaya koymuştur [72]. İmmünoterapiye Gelişen Direnç Mekanizmaları Tümörler immün sisteminin hem doğuştan hem de kazanılmış etkisinden kaçmak için direnç mekanizması geliştirerek, immünoterapiyi etkisiz hale getirebilir. ICI'lerin ilaç direnci, primer ve sekonder direnç olarak ikiye ayrılır. ICI tedavisine primer ve sekonder direnç mekanizmaları, tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen ICI’ler, anti tümör immün yanıtlarını yeniden canlandırabilir [73]. Diğer sistemik kanser tedavilerinde olduğu gibi, immünoterapiye direnç de terapötik yetmezliğe neden olabilir. Direnç, geleneksel kanser tedavileri ile tedavi edilen hastalarda rutin olarak gelişirken, ICI ile tedavi edilen hastalarda da yaygın olarak görülür [74]. TME, endokrin ve metabolik faktörler, antibiyotik veya steroid kullanımı ya da yaş, kronik hastalık veya genetik faktörler gibi faktörler primer dirence katkıda bulunur. Otoimmün hastalığı olan hastalar, organ veya kemik iliği nakli öyküsü, bozulmuş organ işlevi, aşırı genç veya yaşlı olmak, hamilelik veya kronik viral, bakteriyel veya fungal enfeksiyonlar gibi bazı konakçı faktörler önemli etkiye sahip olabilir [75]. Primer direnç kısmen adaptif mekanizmalara dayanmaktadır. Tümör immün sistem tarafından hiç tanınmaz veya adaptif mekanizmalar tümörün immün sürveyanstan kaçmasını kolaylaştırır. Bunun dışında, T hücrelerinin sürekli antijen sinyallerine maruz kalması ve efektör fonksiyonlarını yitirmesi sonucu T hücresi aktivite azalması da primer dirence katkı sağlar [76]. İmmünterapi ile tümör nüksüne ve ilerlemesine ilk tepkiden sonra gelişen direnç, sekonder direnç olarak sınıflandırılır. Primer direncin aksine, sekonder direnç, immün sistemin tümör hücreleri üzerindeki sürekli baskısının ardından zamanla gelişir. Aynı şekilde, 160 TJCL Volume 13 Number 1 p: 153-165 tümörün immün ile ilgili gen ekspresyon profili de değiştirebilir [77]. ICI direncinin mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olmasının bir nedeni, tümör heterojenliği ile ilgili olabilir [78]. İmmünoterapiye maruz kaldıktan sonra kanserler, antijen ekspresyonunun kaybı, anti tümör T hücrelerinin fenotipik değişimi veya HLA ekspresyonunun azalmasına yol açan beta 2 mikroglobulin (B2M) mutasyonları yoluyla sekonder direnç geliştirebilir [79]. JAK 1/JAK2’ de meydana gelen mutasyonlar PD-1 blokajına karşı direnç geliştirir [80]. APC bileşenlerini kodlayan genlerdeki değişiklikler sınıf I MHC, B2M’de dirence yol açabilir. B2M ekspresyonunun kaybı, MHC sınıf I'in hücre yüzeyinde ekspresyonunun bozulmasına neden olarak sitotoksik T hücrelerine antijen sunumunu engeller [81]. Tüm bu mekanizmalar yoluyla gelişen direnç immünoterapinin başarısını sınırlayan önemli faktörlerdir. Tartışma Kemoterapötik ajanların kullanımında, maling hücreleri hedefleyerek tümörün gerilemesine ve sağkalım oranını arttıracak sitotoksik etkileri göstermesi amaçlanmaktadır. Kemoterapilerin etkinliğini sınırlayan temel sorunlardan biri, ilaç direncinin gelişimidir. Kemoterapiye gelişen direnç yetersiz ilaç alımı ve kötü prognoz ile hastalığın nüksüne neden olmaktadır. Direnç gelişimini önlemek için alternatif kanser tedavisi arayışları immünolojik tedavilerin gelişimi sağlamıştır. İmmünoterapötik ajanların, sitotoksik kemoterapiyle ve/veya radyasyonla kombinasyonlarının çeşitli klinik denemeleri devam etmekte olup, hepsi daha uzun süreli hastalık kontrolü sağlama çabası içindedir. Bu tedaviler, geleneksel tedavilere göre, tümöre karşı immün sistemini aktive ederek veya güçlendirerek immün yanıtları geliştirmeyi amaçlar. Kanser immünoterapisinin başarısı, büyük ölçüde tümör antijenlerinin tanımlanmasına ve biyobelirteçlerin gelişitirilmesine dayalıdır. ICI’ler, ilerlemiş malignitesi olan bazı hastalarda tümörün ilerlemesini durdurabilir. Örneğin Pembrolizumab ile tedavide, ilerlemiş küçük hücreli akciğer kanseri olan kişilerin yüzde 15'inden fazlasının en az beş yıl yaşamasına yardımcı olduğu belirtilen çalışma, 2012'de başladığında, bu tür kanserler için ortalama beş yıllık sağkalım oranı sadece yüzde 5,5 olduğu rapor edilmiştir [82]. Kanser immünoterapisine yönelik çalışmalar devam etmesine rağmen, kinikte kullanımı hala yetersizdir ve etkinlik ve güvenliği tartışılmaktadır. Etkinlikle ilgili olarak, yalnızca bazı hasta grupları immünoterapilere yanıt verdiği belirtilmiştir [83]. Ayrıca daha çok hematolojik kanserler çalışılmıştır [84]. Son yıllarda solid tümörlerin tedavisi için yapılan çalışmalarda, 161 immünoterapilerin elde ettiği başarı umut verici görülmesine rağmen solid tümör tedavisi için FDA tarafından henüz bir kaç ilacın onay aldığı görülmektedir [85]. Bunun bir nedenide solid tümör araştırmalarının çok yüksek maliyetleri ve biyobelirteç seçiminin zor olmasıdır. Buna rağmen klinik çalışmaların yoğunlaşması ümit veren gelişmelerdir. Biyobelirteçlerin belirlenmesi hasta seçiminde ve hasta yanıtlarının tahmininde çok önemlidir. Bu nedenle kanser hücrelerinde eksprese olan biyobelirteçlere dayalı hastaya özel immünoterapiler geliştirmeye ve yanıt oranlarını iyileştirmek için kombinasyon tedavi seçimlerini değerlendirmeye yönelik stratejiler üzerinde daha fazla çalışılmalıdır. İmmünoterapinin güvenli kullanımı ile lgili olarak, immünoterapi bazı hastalarda otoimmün yan etkilere neden olarak sağlıklı dokulara saldırılara yol açabilir. Birçok immünoterapi, ciddi hipotansiyon, ateş, böbrek fonksiyon bozukluğu ve potansiyel olarak ölümcül olan diğer yan etkiler geliştirebilir. CAR-T hücreleri, hematolojik tümörlerin tedavisinde muazam umut vermiş olmasına rağmen immünosüpresif TME nedeniyle CAR-T hücreleri, solid tümör dokusuna sızmada etkili değildir. CAR T hücreleri, düşük seviyelerde bile hedef antijenleri eksprese eden normal hücreleri tanıyabilir ve onlarla etkileşime girebilir. Kalp, karaciğer veya akciğer gibi normal hücrelerde aktive edildiğinde potansiyel olarak ölüme yol açarbilir [86]. Ayrıca yüksek dozda CAR T hücre infüzyonunun ardından sitokin salınım sendromu ve tümör lizis sendromu ortaya çıkabilir[87]. Bu nedenle CAR T hücre araştırmalarında güvenli kullanımı ve yüksek etkinliği geliştirmek için birçok klinik çalışma yürütülmektedir. Ayrıca ICI tedavilerinde, PD-1 ve PD-L1 blokajları klinik araştırmaların en aktif alanlarındandır. BRAF V600 E/K mutant ilerlemiş melanomlu hastalarda yapılan yakın tarihli faz II randomize denemesi, Dabrafenib artı Trametinib ve Pembrolizumab ile tedavi edilen hastalarda Dabrafenib artı Trametinib ile tedavi edilenlere kıyasla progresyonsuz sağkalım ve yanıt süresinin arttığını göstermiştir [88]. Ön sonucu verilen son çalışmalardan biri, 178 hastada Trametinib ve plasebo-Dabrafenib, Trametinib ve anti-PD-1 ajanı PDR001'i araştıran COMBI-I çalışmasıdır. Bu klinik çalışma %94 hastalık kontrol oranı ve %33 tam yanıt oranı bildiren ön sonuçlar verdi. Bu tür kombinasyonların anti tümör etkinliğini arttırmaya yönelik faydalarına rağmen, immünoterapi kombinasyonları önemli toksisite riski taşır. Melanomda, Dabrafenib, Trametinib ve anti-PD-1 kombinasyonları, monoterapilere göre beklenenden daha yüksek derece 3/4 yan etki oranlarına yol açmıştır [89]. Ayrıca, gelişen direnç nedeni ile çoğu hasta, ICI tedavisinden sonra kalıcı antitümör tepkileri geliştirememesi KOCA ve ark. Kanser immünoterapisi ve immünoterapinin sınırlayıcı etkileri immünoterapinin başarısını sınırlar. İmmünoterapilerin faydalı sonuçlarının yanı sıra, uzun süreli kullanımının otoimmün reaksiyonlara neden olması ve kullanılan immünoterapötik ajanlara gelişen direnç nedeni ile tedavinin sınıurlandığı göz önünde bulundurulmalıdır. Geleneksel tedavi yönemlerinde kullanılan ajanlar kanser hücrelerini hedef alırken vücudun normal hücrelerinede saldırır ve şiddetli yan etkileri ile kemoterapilere gelişen direnç, bu tedavilerin başarısını sınırlar. İmmünoterapilerde bu sınırlayıcı etkilerin üstesinden gelmek için biyobelirteçler üzerinde yoğun çalışmalar vardır ve immünoterapi 2011 yılından şu ana kanseri tedavi etmede önemli başarılar elde ettimiştir. Gelecekte, immünoterapi kanser tedavi etmede geleneksel tedavi yöntemlerine göre daha az irAE geiştirmesini sağlayaracak biyobelirteçlerin belirlenmesi ile bireyselleştirilmiş tedavilerin önündeki sınırlayıcı etkiyi kaldırabilecek bir yaklaşım olabilir. Maddi destek ve çıkar ilişkisi Çalışmayı maddi olarak destekleyen kişi/kuruluş yoktur ve yazarların herhangi bir çıkar dayalı ilişkisi yoktur. Kaynaklar 1. Dobosz P, Dzieciątkowski T. The Intriguing History of Cancer Immunotherapy. Front Immunol 2019; 10: 2965 [doi:10.3389/ 2. 6. 7. 45–53 [https://doi.org/10.1038/s41416-018-0327-z] 9. Li X, Song W, Shao C, et al. Emerging predictors of the response to the blockade of immune checkpoints in cancer therapy. Cell Molecular Immunology 2019; 16:28–39 [https://doi.org/10.1038/ s41423-018-0086-z] 10. Riley R.S, June C.H, Langer R, et al. Delivery technologies for cancer immunotherapy. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 175–196 [https://doi.org/10.1038/s41573-018-0006-z.] 11. Bluestone J.A, Anderson M. Tolerance in the Age of Immunotherapy. N Engl J Med 2020;383(12): 1156-1166. [doi: 10.1056/NEJMra1911109] 12. Nakamura Y. Biomarkers for Immune Checkpoint InhibitorMediated Tumor Response and Adverse Events. Frontiers in medicine 2019; 6: 119. [doi:10.3389/fmed.2019.00119.] 13. Ling Li, Zhi-Yao He, Xia-Wei Wei, Yu-Quan Wei. Recent advances of biomaterials in biotherapy. Regenerative Biomaterials 2016; 3: 99–105. [https://doi.org/10.1093/rb/rbw007] 14. Rosenberg S, Yang J, Restifo N. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Medicine 2004; 10: 909–915 [ https://doi.org/10.1038/nm1100] 15. Gotwals P, Cameron S, Cipolletta D, et al. Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy. Nat Rev Cancer 2017; 5: 286-301 [https://doi.org/10.1038/ of the systemic treatment in advanced hepatocellular carcinoma. nrc.2017.17] 16. Borcoman E, Nandikolla A, Long G, Goel S, Le Tourneau C, doi.org/10.3748/wjg.v25.i29.3870.] Patterns of Response and Progression to Immunotherapy. Anwanwan D, Singh S.K, Singh S, Saikam V, Singh R. Challenges American Society of Clinical Oncology Educational Book, May in liver cancer and possible treatment approaches. Biochim 2018; 38: 169-178 [doi: 10.1200/EDBK_200643] 17. Reischer A, Kruger S, von Bergwelt-Baildon M. A decade of bbcan.2019.188314.] checkpoint inhibitors: current standard of care and future Wang J.J, Lei K.F, Han F. Tumor microenvironment: recent trends. Deutsche Medizinische Wochenschrift 2021; 146(17): advances in various cancer treatments. European Review for 1108-1118 [DOI: 10.1055/a-1303-8820.] Medical and Pharmacological Sciences Jun 2018; 12: 3855-3864. 5. of the TME in solid cancer. British Journal of Cancer 2019; 120: De Mattia E, Cecchi E, Guardascione M, et al. Pharmacogenetics Biophys Acta Rev Cancer 2020; 1873: 88314 [doi: 10.1016/j. 4. Giraldo N.A, Rafael Sanchez S, Peske J.D, et al. The clinical role fimmu.2019.02965.] World journal of gastroenterology 2019; 25: 3870–3896 [https:// 3. 8. 18. Ardolino L., Joshua A. Immune checkpoint inhibitors in Couzin-Frankel J. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: malignancy. Australian Prescriber 2019; 42: 62-67 [https://doi. 1432-1433 [doi: 10.1126/science.342.6165.1432] org/10.18773/austprescr.2019.012.] Bhattacharya S, Mohanty A, Achuthan S, et al. Group Behavior and 19. Kimiz-Gebologlu I, Gulce-Iz S, Biray-Avci C. Monoclonal Emergence of Cancer Drug Resistance. Elsevier Trends in Cancer antibodies in cancer immunotherapy. Mol Biol Rep 2018; 45: 2021; 7: 323-334 [https://doi.org/10.1016/j.trecan.2021.01.009] 2935–2940 [https://doi.org/10.1007/s11033-018-4427-x.] Alsibai K.D, Meseure D. Significance of Tumor Microenvironment 20. Darvin P, Toor S. M, Nair V. S, Elkord E. Immun checkpoint inhibitors: Scoring and Immune Biomarkers in Patient Stratification and recent progress and potential biomarkers. Experimental & Cancer Outcomes. Histopathology Un Update. London 2018. molecular checkpoint inhibitor based immuntherapy medicine 2018; 12: 1-11 [doi:10.1038/s12276-018-0191.] 162 TJCL Volume 13 Number 1 p: 153-165 21. Ruf P, Bauer H.W, Schoberth A. et al. First time intravesically Kesharwan P. Immune checkpoint inhibitors: a promising administered trifunctional antibody catumaxomab in patients anticancer therapy. Drug Discovery Today 2020; 25: 223-229 with recurrent non-muscle invasive bladder cancer indicates [https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.11.003] high tolerability and local immunological activity. Cancer Immunol Immunother 2021; 70: 22. 2727–2735 [https://doi. 32. Byun D J, Wolchok J. D, Rosenberg L. M, Girotra M. Cancer immunotherapy-immune checkpoint blockade and associated org/10.1007/s00262-021-02930-7.] endocrinopathies. Nat. Rev. Endocrinol 2017; 13: 195-207 Liu M, Cao Z, Zhang R, Chen Y, Yang X. Injectable Supramolecular [https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.205] Hydrogel for Locoregional Immune Checkpoint Blockade and 33. Sim G. C, Radvanyi L. The IL-2 cytokine family in cancer Enhanced Cancer Chemo-Immunotherapy. ACS Applied Materials immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2014; 25:. 377– & Interfaces 2021; 13: 33874-33884 [doi: 10.1021/acsami.1c08285.] 390 [10.1016/j.cytogfr.2014.07.018.] 23. Xia A, Zhang Y, Xu J, Yin T, Lu X. J. T Cell Dysfunction in Cancer 34. Derynck R, Turley S.J, Akhurst R.J. TGFβ biology in cancer Immunity and Immunotherapy. Frontiers in immunology 2019; progression and immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2021; 1: 10: 1719 [ https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01719] 9-34 [https://doi.org/10.1038/s41571-020-0403-1] 24. Schizas D, Charalampakis N, Kole C, et al. Immunotherapy for 35. Shi H, Li K, Ni Y, Liang X, Zhao X. Myeloid-Derived Suppressor pancreatic cancer. Cancer Treatment Reviews 2020; 86: 0305- Cells: Implications in the Resistance of Malignant Tumors to T 7372 [https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102016.] Cell-Based Immunotherapy. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 707198 25. Ribas A, Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint [doi:10.3389/fcell.2021.707198.] blockade. Science 2018; 359: 1350-1355 [ HYPERLINK "https:// 36. Scott A.M, Allison J.P, Wolchok J.D. Monoclonal antibodies in doi.org/10.1126/science.aar4060" doi: 10.1126/science.aar4060 ] cancer therapy. Cancer Immun January 2012; 1: 14 [http:// 26. Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM.Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Med 2016 5;14:73 [ https://doi.org/10.1186/s12916-016-0623-5] 27. Ren D, Hua Y, Yu B, et al. Predictive biomarkers and cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/12/1/14.abstract] 37. Galluzzi L, Garg A.D. Immunology of Cell Death in Cancer Immunotherapy Cells 2021; 10: 1208 [ https://doi.org/10.3390/ cells10051208.] mechanisms underlying resistance to PD1/PD-L1 blockade 38. Matsui Y, Yamada T, Masuzawa N, Hamada S, Takayama K, cancer immunotherapy. Mol Cancer 2020; 19: 19 [https://doi. Hiranuma O. Advanced G-CSF-producing non-small cell lung org/10.1186/s12943-020-1144-6.] cancer-not otherwise specified, with favourable response to 28. Yan Y, Kumar A. B, Finnes H, et al. Combining Immune Checkpoint Inhibitors With Conventional Cancer Therapy. Frontiers in immunology 2018; 9: 1709. [ HYPERLINK "https:// doi.org/10.3389/fimmu.2018.01739" https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.01739 ] pembrolizumab monotherapy. Respirology Case Reports 2020; 8: 625. [https://doi.org/10.1002/rcr2.625.] 39. Mignona M.D, Fedele S, Russo L, Lo. The World Cancer Report and the burden of oral cancer. 2, April 2010, Eyropean Journal of Cancer Prevention, Cilt 13, s. 139-142. Mignogna, M D; Fedele, 29. Fumet JD, Limagne E, Thibaudin M, et al. Precision medicine S; Russo, L Lo. The World Cancer Report and the burden of oral phase II study evaluating the efficacy of a double immunotherapy cancer. European Journal of Cancer Prevention 2004; 13: 139-142 by durvalumab and tremelimumab combined with olaparib 40. Vanhaver C, Van der Bruggen P, Bruger A. M. MDSC in Mice and in patients with solid cancers and carriers of homologous Men: Mechanisms of Immunosuppression in Cancer. Journal of recombination repair genes mutation in response or stable Clinical Medicine 2021; 10: 2872. [doi:10.3390/jcm10132872.] after olaparib treatment BMC Cancer 2020; 1: 748 [https://doi. org/10.1186/s12885-020-07253-x] 30. Bar J, Urban D, Ofek E, et al. Neoadjuvant pembrolizumab (pempro) for early stage non - small cell lung cancer (NSCLC): Ubdated report of a phase I study, MK3475-223. Journal of clinical oncology 2019; 15,37: 8534-8534 [https://ascopubs.org/ doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8534.] 31. Singh S, Hassan D, Aldawsari H.M, Molugulu N, Shukla R, 163 41. Wu K, Lin K, Li X, Yuan X, Xu P, N P, Xu D. Redefining TumorAssociated Macrophage Subpopulations and Functions in the Tumor Microenvironment. Frontiers in immunology 2020; 11: 1731. [ https://doi.org/10.3389/.] 42. Blass E, Ott P.A. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(4): 215-229. [doi: 10.1038/s41571-020-00460-2.] KOCA ve ark. Kanser immünoterapisi ve immünoterapinin sınırlayıcı etkileri 43. Yang F, Shi K, Hao Y, et al. Cyclophosphamide loaded thermo- 54. U.S. National library of medicine. ClinicalTrials. Clinicaltrials. responsive hydrogel system synergize with a hydrogel cancer gov. https://clinicaltrials.gov/. Erişim tarihi:19 10 2021. https:// vaccine to amplify cancer immunotherapy in a prime-boost clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Cancer&term=CAR+T&cntry manner. Bioactive Materials 2021; 6(10): 3036-3048. [https://doi. =&state=&city=&dist=. org/10.1016/j.bioactmat.2021.03.003.] 44. Xu Z, Chokkalingam N, Tello-Ruiz E, et al. A DNA-Launched Nanoparticle Vaccine Elicits CD8+ T-cell Immunity to Promote In Vivo Tumor Control. Cancer Immunol Res. 2020; 8(11): 13541364. [doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0061.] 45. Zhang H, Zheng H, Guo P, et al. Broadly Protective CD8+ T Cell 55. ClinicalTrials.gov. Clinicaltrials.gov. TCR | Cancer. Erişim tarihi:21 October 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Cance r&term=TCR+&cntry=&state=&city=&dist=. 56. June C. H, O'Connor R. S, Kawalekar O. U, Ghassemi S, Milone M. C. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 2018; 359: 1361–1365. [https://doi.org/10.1126/science.aar6711.] Immunity to Highly Conserved Epitopes Elicited by Heat Shock 57. Matosevic M..Chapter Three - Targeting natural killer cells in Protein gp96-Adjuvanted Influenza Monovalent Split Vaccine. J cancer immunotherapy. Academic Press 2022: 63-82. [https:// Virol 2021; 95(12): e00507-21. [doi: 10.1128/JVI.00507-21.] doi.org/10.1016/B978-0-323-85781-9.00003-8. 46. Gardner T.A, Elzey B.D, Hahn N.M. Sipuleucel-T (Provenge) 58. Amotore F, Gorvel L, Olive D. Role of Inducible Co-Stimulator autologous vaccine approved for treatment of men with (ICOS) in cancer immunotherapy. Expert Opinion on Biological asymptomatic or minimally symptomatic castrate-resistant Therapy 2019;20:141-150. [https://doi.org/10.1080/14712598.2 metastatic prostate cancer. Hum Vaccin Immunother 2012; 8(4): 020.1693540.] 534-9. [doi: 10.4161/hv.19795.] 47. Pardi N, Hogan M, Porter F, et al. mRNA vaccines a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 2018; 17: 261–279 .[ https:// doi.org/10.1038/nrd.2017.243.] 48. Lauss M, Donia M, Harbst K, et al. Mutational and putative neoantigen load predict clinical benefit of adoptive T cell therapy in melanoma. Nat. Commun 2017;8: 1738. [https://doi. org/10.1038/s41467-017-01460-0] 49. Tsimberidou A.M, Levit L.A, Schilsky R.L, et al. Trial Reporting in Immuno-Oncology (TRIO): An American Society of Clinical Oncology-Society for Immunotherapy of Cancer Statement. J immunotherapy cancer 2018; 6: 108. [https://doi.org/10.1186/ s40425-018-0426-7.] 50. Guozhu Xie, Han Dong, Yong Liang, James Dongjoo Ham, Romee Rizwan, Jianzhu Chen. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer. EBioMedicine 2020; 59: 2352-3964. [ https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102975.] 51. Singh A.K, McGuirk J.P. CAR T cells: continuation in a revolution of immunotherapy. The Lancet Oncology 2020; 21: 168-178. [https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30823-X.] 52. Jin J, Cheng J, Huang M, Luo H , Zhou J. Fueling chimeric antigen receptor T cells with cytokines. American journal of cancer research 2020; 10: 4038–4055. PMID: 33414984; PMCID: PMC7783740. 53. Churchill B. M, Patri P, Inrig J. K, et al. Chimeric Antigen Receptor-T Cell (CAR-T Cell) Therapy in Advanced Renal Cell Carcinoma. International Research Journal of Oncology 2021; 4: 40-48. 8https:// www.journalirjo.com/index.php/IRJO/article/view/30158.] 59. Croft M. Co-stimulatory members of the TNFR family: keys to effective T-cell immunity? Nat Rev Immunol 2003; 3: 609–620. [https://doi.org/10.1038/nri1148.] 60. Burugu S, Amanda R. D, Torsten O. N. Emerging targets in cancer immunotherapy. Seminars in Cancer Biology 2018; 52: 39-52. 8https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.10.001.] 61. Alves Costa Silva C, Facchinetti F, Routy B, Derosa L. New pathways in immune stimulation: targeting OX40. ESMO open 2020; 5: e000573. [https://doi.org/10.1136/esmoopen-2019-000573.] 62. Ohmura H, Yamaguchi K, Hanamura F, et al. .Activation of central/effector memory T cells in advanced gastric cancer patients treated with antiprogrammed death-1 antibody. Journal of Clinical Oncology 2019; 37(4): 54-54 [doi: 10.1200/ JCO.2019.37.4_] 63. Deng J, Zhao S, Zhang X, Wang H, Zhou C, He Y. OX40 (CD134) and OX40 ligand, important immune chakpoints in cancer. Onco Targets and Therapy 2019: 7347-7363. [https://doi.org/10.2147/ OTT.S214211.] 64. Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S,et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. European Journal of Cancer 2016; 52: 50-66. [https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.08.021.. ISSN 0959-8049.] 65. Jeong S, Park S.H. Co-Stimulatory Receptors in Cancers and Their Implications for Cancer Immunotherapy. Immune Netw 2020; 20(1): 1142986. [https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e3.] 66. ClinicalTrials. ClinicalTrials.gov. Erişim tarihi: 22 10 2021. [https:// clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cancer&term=costimulatory +receptors&cntry=&state=&city=&dist=. 164 TJCL Volume 13 Number 1 p: 153-165 67. Jonathan M, Pitt. M, Vétizou R.D, et al. Routy.Resistance 79. Bagchi S, Yuan R, Engleman E. G. Immune Checkpoint Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor- Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Intrinsic and -Extrinsic Factors. İmmunity 2016; 44: 1255-1269. Mechanisms of Response and Resistance. Annual review of [https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.06.001.] pathology 2021; 16: 223–249 [https://doi.org/10.1146/annurev- 68. Chen C. B, Wu M. Y, Ng C. Y, et al. Severe cutaneous adverse pathol-042020-042741.] reactions induced by targeted anticancer therapies and 80. Tan E, El-Rayes B. Pancreatic Cancer and Immunotherapy: immunotherapies. Cancer management and research 2018; 10: Resistance Mechanisms and Proposed Solutions. Journal of 1259–1273.[ https://doi.org/10.2147/CMAR.S163391.] gastrointestinal cancer 2019; 50: 1-8 [https://doi.org/10.1007/ 69. Naing A, Hajjar J, Gulley J. L, et al. Strategies for improving s12029-018-0179-z.] the management of immune-related adverse events. Journal 81. Pérez-Ruiz E, Melero I, Kopecka J, et al. Cancer immunotherapy for immunotherapy of cancer 2020; 8: e001754 [https://doi. resistance based on immune checkpoints inhibitors: Targets, org/10.1136/jitc-2020-001754.] biomarkers, and remedies. Drug resistance updates: reviews and 70. 70. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced 2020; 53: 100718 [https://doi.org/10.1016/j.drup.2020.100718.] melanoma. N Engl J Med 2017; 377: 45-56 [doi: 10.1056/ 82. Garon E. B, Hellmann M. D, Rizvi N. A, et al. Five-Year Overall NEJMoa1709684.] Survival for Patients With Advanced NonSmall-Cell Lung 71. Yalçın Ş, Sarı E. Kanserd bireyselleştirilmiş tedavilere genel Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I bakış. Nuclear Medicine Seminar 2015; 2: 28-35 [doi:10.4274/ KEYNOTE-001 Study. Journal of clinical oncology : official journal nts.2015.20.] of the American Society of Clinical Oncology 2019; 37(28): 2518– 72. Kähler K. C, Hassel J. C, Heinzerling L, et al. Management of side 2527 [https://doi.org/10.1200/JCO.19.00934] effects ofimmune checkpoint blockade by anti-CTLA-4 and anti- 83. Cable J, Greenbaum B, Pe'er D, et al. Frontiers in cancer PD-1antibodies in metastatic melanoma. JDDG: Journal der immunotherapy-a symposium report. Annals of the New York Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 2016; 14(7): 662-681 Academy of Sciences 2021; 1489: 30-47 [https://doi.org/10.1111/ [HYPERLINK "https://doi.org/10.1111/ddg.13047" nyas.14526.] https://doi. org/10.1111/ddg.13047 ] 84. D'Angelo S. P, Bhatia S, Brohl A. S, et al. Avelumab in patients 73. O'Donnell J. S, Teng M, Smyth M. J. Cancer immunoediting and with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma: long- resistance to T cell-based immunotherapy. Nature reviews. term data and biomarker analyses from the single-arm phase 2 Clinical oncology 2019; 16: 151–167 [https://doi.org/10.1038/ JAVELIN Merkel 200 trial. Journal for immunotherapy of cancer s41571-018-0142-8.] 2020; 8: e000674. [https://doi.org/10.1136/jitc-2020-000674.] 74. Mechanisms of and approaches to overcoming resistance to 85. Cancer Research İnstitute. fda approval timeline of active immunotherapy. Schultz L, Gardner R,. 1, 2019, Hematology. immunotherapies. Erişim tarihi: 16 Kasım 2021. https://www. American Society of Hematology. Education Program 2019: cancerresearch.org/en-us/scientists/immuno-oncology- 226–232 [https://doi.org/10.1182/hematology.2019000018.] landscape/fda-approval-timeline-of-active-immunotherapies. 75. Schoenfeld A. J, Hellmann M. D. Acquired Resistance to Immune 86. Zhang Q, Ping J, Huang Z, et.al. CAR-T Cell Therapy in Cancer: Checkpoint Inhibitors. Cancer cell 2020; 37:443–455.[https://doi. Tribulations and Road Ahead. Journal of Immunology Research org/10.1016/j.ccell.2020.03.017.] 2020; 11: 1924379 [https://doi.org/10.1155/2020/1924379.] 76. Kim T. K., Herbst R. S, Chen L. Defining and Understanding 87. Gao B, Sun Q. Programming gene expression in multicellular Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends in organisms for physiology modulation through engineered immunology 2018; 39: 624–631 [https://doi.org/10.1016/j. bacteria. Nature Communications 2021; 12(1): 2689 [https://doi. it.2018.05.001.] org/10.1038/s41467-021-22894-7] 77. Gondhowiardjo S. A, Handoko Jayalie V. F, Apriantoni R, et 88. Ascierto A.P, Kirkwood J.M, Grob J.J, et al. The role of BRAF V600 al. Tackling Resistance to Cancer Immunotherapy: What Do Mutation in melenoma. J Transl Med 2012; 85(10): Published We Know?. Molecules (Basel, Switzerland) 2020; 25(18): 4096 online 2012 [doi:-5876-10-85 10.1186/1479.] [https://doi.org/10.3390/molecules25184096.] 89. NCT02403193. Trial of PBF-509 and PDR001 in Patients With 78. Van Elsas M.J, van Hall T, Van der Burg S.H. Future Challenges in Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) (AdenONCO). Cancer Resistance to Immunotherapy. Cancers 2020; 12: 935 [ ClinicalTrials.gov. 2021. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0 https://doi.org/10.3390/cancers12040935.] 2403193?term=COMBO+I&cond=PD1&draw=2&rank=1. 165