Neurobiología del Autismo

REVISTA DE PSIQUIATRÍA INFANTO-JUVENIL Artículo de revisión Número 4/2010 Octubre-diciembre 302 Jezabel Bravo Medina Sergio Hernández Expósito Neurobiología del Autismo Dpto. Psicobiología y Metodología de las Ciencias del Comporta- miento Neurobiology of Autism Facultad de Psicología, Universidad de La Laguna Correspondencia: Sergio Hernández Expósito Dpto. Psicobiología y Metodología de las Ciencias del Comporta- miento, Facultad de Psicología. Universidad de La Laguna. Mail. [email protected] RESUMEN ciones entre el cerebro y la conducta en el contexto diná- El autismo es un trastorno del neurodesarrollo con mico del desarrollo cerebral. debut en la infancia cuyo incremento en la prevalencia Palabras clave: Autismo, atención, funciones ejecu- ha supuesto que haya dejado de ser considerado una tivas, lenguaje, memoria, neurobiología, neuropsicología enfermedad rara. Motivado posiblemente por alteracio- del desarrollo nes de naturaleza genética, diversas estructuras tanto cor- ticales como subcorticales experimentan un desarrollo ABSTRACT inadecuado. Estas alteraciones anatomofuncionales Autism is a neurodevelopmental disorder which incluyen cada vez más a un mayor número de regiones begins in childhood. The prevalence has increased in the cerebrales, pudiendo el autismo ser considerado como last years so is no longer considered a rare disease. It is ejemplo de alteración cerebral difusa. Si bien no pode- probably motivated by genetic alterations and affects mos hablar de un perfil neuropsicológico del autismo, las both cortical and subcortical structures which undergo funciones psicológicas complejas deficitarias con mayor inappropriate development. These anatomic changes frecuencia en esta población son: atención, memoria, include a great number of brain regions so autism can be lenguaje y funciones ejecutivas. Este conjunto de déficits considered as an example of diffuse brain disorder. Whi- neuropsicológicos es compatible con el sustrato anato- le we do not know a neuropsychological profile of mopatológico identificado en esta población. Se realiza autism, complex psychological functions displayed a una revisión de la literatura científica más reciente res- deficit like: attention, memory, language and executive pecto a las características neurobiológicas y neuropsico- functions. This set of neuropsychological deficits is con- lógicas del trastorno. Se aboga en última instancia por sistent with the pathogenetic mechanisms identified in una profundización en el estudio neuropsicológico del this population. This is a review of recent scientific lite- autismo como medio de mejorar los acercamientos tera- rature on the neurobiological and neuropsychological péuticos a estos pacientes. Todo el trabajo que se presen- characteristics of the disorder. We propose a deeper neu- ta se enmarca en la disciplina científica de la Neuropsi- ropsychological study of autism to improve therapeutic cología del Desarrollo y su interés por estudiar las rela- approaches for these patients. All work presented is part REVISTA DE PSIQUIATRÍA Neurobiología del Autismo INFANTO-JUVENIL Número 4/2010 Octubre-diciembre of the scientific discipline of Developmental Neuropsy- pensas a experimentar un retraso mental más grave7. 303 chology and their interest in exploring the relationships Aunque el autismo puede cursar con cualquier Cociente between brain and behavior in the dynamic context of Intelectual (CI), tres cuartas partes de los individuos con brain development. autismo tienen retraso mental. Así, los niños con autismo Keywords: Autism, attention, developmental neu- pueden clasificarse como autistas de alto funcionamiento ropsychology, executive functions, language, memory, o de bajo funcionamiento dependiendo de la presencia o neurobiology ausencia de retraso mental (reflejado por un CI mayor o menor de 70). Existen numerosos trastornos médicos asociados al autismo, si bien destaca la epilepsia como INTRODUCCIÓN una gran comorbilidad con este trastorno, estando pre- El Autismo es una patología de inicio en la infancia, sente en uno de cada tres casos8. caracterizada por: alteración cualitativa de la interacción El autismo es un trastorno presente en todo el ciclo social, deterioro en la comunicación, y patrones de com- vital. Los marcadores de buen pronóstico y adaptación portamiento, intereses y actividades restringidos, repetiti- parecen ser: un alto CI, y la presencia del uso del len- vos, y estereotipados. (DSM-IV-TR1; CIE-102). El diag- guaje a los 5 años. La estimación del funcionamiento nóstico no debe explicarse mejor por la presencia de adulto e independencia varía según el nivel de habilidad lesión cerebral y/o un Trastorno de Rett o de un Trastor- y el tipo de educación proporcionada. La adaptación en la no Desintegrativo Infantil. Los individuos que tienen adultez puede variar de pobre a buena en los sujetos con algunas de estas dificultades, pero en los que la conducta CI cercano a lo normal, pero tiende a ser pobre en los no alcanza los criterios para completar el síndrome, son sujetos con CI por debajo de 508. Recientemente, Seltzer diagnosticados de Trastorno Generalizado del Desarrollo et al.9 encontraron una reducción significativa de los sín- no especificado (TGD-NE). tomas del trastorno y un incremento en las habilidades En la actualidad, se tiende a considerar que el autismo sociales y comunicativas en la vida adulta en un pequeño representa un conjunto amplio de trastornos que compar- subgrupo de autistas (15%). ten aspectos comunes, a saber: déficits en socialización, La etiología del autismo es desconocida, pero existen comunicación e imaginación, siendo más adecuado diferentes aproximaciones teóricas que intentan explicar hablar de Trastornos del Espectro Autista (TEA). En ellos su origen. Por un lado nos encontramos con los determi- podemos incluir: el autismo clásico, el TGD no especifi- nantes genéticos, considerando al autismo como uno de los cado (TGD-NE) y el Síndrome de Asperger3. Las dife- mayores síndromes neuropsiquiátricos heredados. Los rencias que se han encontrado entre el Autismo y el Sín- estudios con gemelos han mostrado una alta concordancia drome de Asperger radican sobre todo en el cociente inte- en gemelos monozigóticos (60-90%) respecto a los dizi- lectual (CI) y en el lenguaje expresivo, siendo ambas góticos (0-10%)10. En esta misma línea, se ha encontrado medidas superiores en el Síndrome de Asperger. Por su que el Síndrome de X frágil está presente en menos del 5% parte, el TGD-NE constituye un grupo heterogéneo que de los individuos con autismo11. Desde este acercamiento, exhibe menos síntomas clínicos que el Autismo4. se considera que el autismo es un trastorno poligénico, La prevalencia del Trastorno Autista es de 5 casos estando involucrados el cromosoma 15, el gen receptor de cada 10.000 individuos, si bien estos valores oscilan GABA, el gen FOXP2, y diferentes genes receptores de entre 2 y 20 casos, lo que o bien se debe a las diferentes ciertos neurotransmisores, como la dopamina, serotonina, metodologías utilizadas, o es debido a un aumento real glutamato y acetilcolina. Asimismo, parecen estar implica- del trastorno1. No obstante, se estima que la prevalencia das diversas proteínas, como la reelina6. de este trastorno ha aumentado de 1/1000 en 1988 a Alteraciones del sistema inmune también se han esgri- 1/150 ó 200 en 2002 para los TEA, y de 1/500 para el mido como razón etiológica del autismo. Así, estudios Autismo5. Este aumento en el número de casos puede recientes sugieren la evidencia de incrementos y decre- deberse a los cambios producidos en los criterios diag- mentos en la función de diferentes segmentos del sistema nósticos, y demuestra que el autismo no es un trastorno inmune. Asimismo, una evidencia reciente muestra seña- raro, superando en prevalencia a otros trastornos infanti- les de inflamación en el cerebro y en el flujo cerebroes- les, como la espina bífida, el cáncer o el síndrome de pinal de los individuos con autismo12. Down6. Esta patología presenta una ratio 3:1 a favor de Existe relación entre el autismo y algunas enfermeda- los varones, si bien las mujeres con autismo son más pro- des metabólicas. Se ha encontrado en los niños autistas  J. Bravo Medina Neurobiología del Autismo S. Hernández Expósito 304 un aumento en la síntesis del metabolismo de la purina, trado que la capacidad para comprender la teoría de la así como hiperlactecidemia y niveles bajos de calcio y mente emerge alrededor de los 3 años. Muchas investiga- magnesio13. ciones han corroborado las observaciones originales de Las influencias ambientales relacionadas con la etio- Baron-Cohen et al.17, donde los niños con autismo tienen logía del autismo se han centrado en los factores prenata- graves dificultades con la teoría de la mente. Algunos les. Parece ser que la exposición gestacional a elementos estudios han encontrado que los niños autistas con altos químicos como la talidomida, el valproato y el misopros- niveles de inteligencia son capaces de conseguir resolver tol pudieran ser importantes, porque se relacionan con el primer e incluso el segundo grupo de problemas de la evidencias anatómicas de anomalías ocurridas muy tem- teoría de la mente, pero tienen dificultades para justificar prano en el cerebro fetal en desarrollo14. sus respuestas, y para tareas donde tienen que usar la Asimismo, existen alteraciones médicas asociadas al comprensión de la ironía12. trastorno autista. Han sido numerosos los estudios rela- Los acercamientos anatómicos al estudio de la teoría de cionados con los trastornos auditivos, dada la sintomato- la mente ponen de manifiesto la existencia de una red neu- logía que presentan estos individuos. Se ha encontrado en ral implicada. En efecto, estudios de neuroimagen eviden- estas personas un 3,5% de hipoacusia, siendo este un por- cian la participación del córtex prefrontal medial, especial- centaje similar al de la población normal. Sin embargo, mente el córtex paracingulado anterior, la confluencia tem- hay datos que demuestran que un 20% de esta población poroparietal y el polo temporal10. Paralelamente, estudios presenta hiperacusia15. Existen otras alteraciones asocia- clínicos objetivan que la lesión de la corteza prefrontal das a esta patología, como los trastornos del sueño, cuya derecha produce alteraciones del uso pragmático del dis- prevalencia varía entre el 40% y el 80%, comparado con curso, afectación del lenguaje no verbal, incapacidad para los niños de desarrollo normal. Los problemas más comprender el sarcasmo o la ironía e incapacidad de empa- comunes son: conciliación, mantenimiento, duración y tizar. Todos estos síntomas están relacionados con el autis- consistencia del sueño, siendo frecuentes las parasom- mo. Asimismo, también parecen estar asociadas con esta nias. También se observan problemas gastrointestinales, teoría la amígdala, regiones del lóbulo frontal y temporal, como estreñimiento y/o diarrea crónica y dolor abdomi- y la corteza cingulada anterior18. nal. No obstante, la prevalencia de estos trastornos varía Sin embargo, la Teoría de la Mente no explica la tota- mucho, entre el 9 y el 70%. En la actualidad, se desco- lidad del conjunto de síntomas y dificultades evidencia- noce qué trastornos gastrointestinales son más comunes das en el autismo. Esto ha supuesto la elaboración de teo- en esta población. También se han evidenciado proble- rías alternativas, como la que plantea que el perfil clíni- mas hormonales en las adolescentes con autismo, obser- co-psicológico del autismo puede ser explicado por alte- vándose alteraciones en los niveles de estrógenos y pro- raciones en el funcionamiento ejecutivo de esta pobla- gesterona. Finalmente, se observa también una mayor ción. En efecto, las personas con un desarrollo normal prevalencia en esta población de: osteoporosis, obesidad, emplean varias funciones ejecutivas que van más allá de problemas renales, diabetes, alergias, migrañas, hiperten- las actividades automáticas, como: crear estrategias para sión, dolores dentales, y enfermedades bacterianas y víri- resolver las conductas, resolver tareas que requieran cas16. habilidad para flexibilizar e innovar, hacer planes, o man- tener la representación de algo en la memoria de trabajo12. TEORÍAS EXPLICATIVAS DEL AUTISMO Cuando se ha evaluado el funcionamiento ejecutivo en el Existen tres teorías relacionadas con los déficits ocu- autismo, se ha encontrado un deterioro sustancial en rridos en Autismo: la Teoría de la mente de Baron- diversas tareas ejecutivas. Así, hay evidencias de que los Cohen17, la Teoría de la disfunción ejecutiva, y la Teoría individuos con autismo, incluso con CI normal, tienen de la coherencia central de Uta Frith10. problemas en planificación, organización, cambios de La Teoría de la Mente está basada en los estudios de contexto y perseveración8. Nuevamente, no obstante, los Premack y Woodruff de 1978 y de Wimmer y Perner de problemas en el funcionamiento ejecutivo no pueden 1983. Este concepto se refiere a la habilidad de los niños explicar todos los aspectos del deterioro no social en para tomar la perspectiva de los otros, así como com- autistas, y, más importante aún, no pueden explicar las prender que los otros tienen intenciones, conocimientos y habilidades superiores intactas. creencias que pueden diferir de las suyas propia. Las La Teoría de la Coherencia Central puede explicar las investigaciones en niños con desarrollo normal han mos- conductas estereotipadas y repetitivas, así como los inte- REVISTA DE PSIQUIATRÍA Neurobiología del Autismo INFANTO-JUVENIL Número 4/2010 Octubre-diciembre reses restringidos, en los individuos con autismo de alto par en el lenguaje, las habilidades sociales, emocionales y 305 funcionamiento. Uta Frith propone que los individuos comunicativas. Quizás esta alteración neuroevolutiva con autismo tienen una dirección limitada hacia la cohe- explique, al menos en parte, por qué es en este periodo cro- rencia central, focalizándose en los detalles y pasando nológico (9 meses-2 años) cuando debuta el autismo20. por alto el contexto8. Por su parte Just et al.19 proponen En un intento de explicar las alteraciones comentadas, que la base de este sistema está en el subdesarrollo de la Fatemi et al.21 proponen que el producto del gen de la ree- conectividad neural entre sistemas neurales. En un estu- lina, que es una proteína señaladora involucrada en el dio con resonancia magnética funcional (RMf) se com- control de la migración neuronal, en la correcta lamina- pararon adultos autistas y controles mientras realizaban ción durante el periodo embrionario y en la plasticidad un test de figuras. Encontraron la misma activación cere- sináptica durante la vida adulta, está alterado en autismo. bral en ambos grupos con algunas diferencias, entre las Los autores encontraron una reducción del 40% en la ree- que destacaba una activación extraestriatal de regiones de lina, relacionándolo con problemas en la migración neu- la corteza visual en los autistas frente a la activación de ronal y en la laminación del cerebro y el cerebelo. Ade- la corteza prefrontal en los controles. Estos hallazgos son más de esta, la proteína Bcl-2, que regula la programa- consistentes con la idea de un procesamiento sensorial ción de la muerte celular (apoptosis) en el desarrollo intacto en las primeras etapas (enfatizando las caracterís- cerebral, también se vio reducida en un 34-51% en el ticas locales de los estímulos) en autistas, con un funcio- cerebelo de los autistas22. namiento inapropiado cuando se requiere extraer las Por otro lado, se ha encontrado relación entre el tama- características globales de los estímulos10. El principal ño reducido del cuerpo calloso y una disminución en la problema de la Teoría de la Coherencia central es la falta conectividad funcional de regiones específicas de esta de mecanismos neuroanatómicos plausibles. estructura en sujetos autistas23. Las alteraciones cerebelo- sas están cobrando recientemente un papel preponderan- RESULTADOS NEUROPATOLÓGICOS te en la fisiopatología del autismo. Así, Ritvo et al.24, tras EN AUTISMO el recuento de las células de Purkinje en el cerebelo de 1. Resultados neuroanatómicos cuatro casos de autistas y tres controles, observan en los Los acercamientos experimentales al estudio de las autistas un decremento en el número de células de Pur- alteraciones estructurales en el cerebro de las personas con kinje en los hemisferios cerebelares y en el vermis. La autismo han involucrado tanto regiones corticales como importancia del cerebelo en el autismo estriba en las pro- áreas subcorticales y las conexiones que ambas establecen. fusas conexiones bidireccionales que mantiene, vía tála- Así, desde los estudios de resonancia magnética nuclear mo, con los lóbulos frontales. En este sentido, el trabajo (RMN) se ha puesto de manifiesto la existencia en pobla- de Vargas et al.25 aporta las primeras evidencias micros- ción autista infantil de un incremento en la circunferencia, cópicas en un estudio posmortem de sujetos autistas, peso y volumen cerebral en comparación con niños con- encontrando una respuesta neuroinflamatoria de sustan- troles. Dicho patrón estructural muestra una involución a cia blanca y gris en el lóbulo frontal y el cerebelo. Tam- lo largo del ciclo vital, no observándose las diferencias bién se observó la presencia de activación de la astroglia, anatómicas antes descritas en población adulta con autis- con ampliación de los cuerpos celulares en las regiones mo. El incremento cortical está relacionado con un aumen- mediales y dorsales de la corteza frontal, asociándose to significativo de neuronas, fundamentalmente piramida- esta activación en el cerebelo con la degeneración de las les. Esta situación genera la correspondiente génesis de células Purkinje, células granulares y axones. axones, dendritas, sinapsis y mielina en estas neuronas, lo Kemper y Bauman26 informaron de alteraciones en el que produciría un aumento en el volumen de la sustancia tronco cerebral en tres casos de autismo, concretamente en blanca y gris, determinando a su vez un mayor peso cere- la oliva inferior, y Bailey et al.27 informaron de displasia bral. Si bien potencialmente cualquier región cortical es olivar en tres de los cinco casos de autismo investigados, y susceptible de experimentar este crecimiento neuronal, en de neuronas ectópicas del complejo olivar en otros dos el autismo dichas alteraciones parecen ubicarse, casi en casos. Asimismo, comunicaron degeneración cortical en exclusividad, en la corteza frontal y temporal. Dichas cuatro de seis casos de autismo, con engrosamiento de cor- regiones tienen un periodo importante de maduración entre teza, alta densidad neuronal, presencia de neuronas en la los 9 meses y los dos años de vida. Son estructuras que tie- capa molecular, modelos laminares irregulares y pobreza nen asignada genéticamente la responsabilidad de partici- en los límites de la sustancia gris-blanca.  J. Bravo Medina Neurobiología del Autismo S. Hernández Expósito 306 En el sistema límbico se ha encontrado un incremento os profundos cerebelosos. No obstante, debemos tener en la densidad de las células y una reducción del tamaño cuidado con estos resultados, dado que los hallazgos no de éstas en el hipocampo, subiculum y amígdala, y aun- han sido replicados por la escasez de estudios13. que con una menor extensión, en el córtex entorrinal, cuerpos mamilares y núcleo septal. Este modelo con neu- 2. RESULTADOS NEUROFUNCIONALES ronas juntas y limitados árboles dendríticos, es similar a Las técnicas de neuroimagen funcional suponen un lo que se ve típicamente durante las etapas tempranas de importante complemento a los datos evidenciados a partir maduración cerebral, y puede incluso reflejar rasgos de de los acercamientos estructurales. Considerando que en la un cerebro inmaduro26. mayoría de las ocasiones este acercamiento experimental El sistema colinérgico juega un papel importante en el requiere la realización de una tarea psicológica compleja desarrollo cortical. Las aferencias colinérgicas inervan el (memoria, lenguaje, etc.), su utilización ha estado limitada córtex cerebral durante la mayoría de los periodos de a la población autista de alto rendimiento. diferenciación neuronal y formación sináptica. La inte- La resonancia magnética funcional permite el estudio rrupción de estas inervaciones durante el desarrollo tem- del patrón de actividad cerebral que se asocia a la reali- prano postnatal da lugar a un retraso en el desarrollo neu- zación de una determinada tarea neuropsicológica. Dada ronal cortical, generando potencialmente cambios en la la inexistencia de efectos teratogénicos, esta técnica ha arquitectura cortical y déficits cognitivos26. Se han encon- sido ampliamente usada en población patológica32. En los trado anormalidades en las neuronas colinérgicas del últimos años ha habido un creciente interés por los estu- cerebro basal en el autismo28. dios de RMf en autistas. Just et al.19 realizaron un estudio El sistema GABAérgico también tiene un importante de comprensión de frases escritas con adultos autistas, y papel en el desarrollo neuronal temprano, y está involucra- encontraron una activación diferente en los autistas en las do en el autismo. Blatt et al.29 investigaron 4 sistemas de dos principales áreas del lenguaje: el grupo de autistas neurotransmisores (gabaérgico, serotoninérgico, colinérgi- mostró una mayor activación en el área de Wernicke y co y glutamatérgico) en el hipocampo. Observaron que el una menor activación en el área de Broca, sugiriendo un único sistema de neurotransmisión significativamente procesamiento diferente del lenguaje. También se ha reducido en los sujetos autistas era el gabaérgico. Por otra demostrado una menor activación del cerebelo ipsilate- parte, Fatemi et al.30 investigaron el nivel de ácido glutá- ral, del tálamo contralateral y de las áreas prefrontales mico decarboxilasa (GAD), que es responsable de la con- motoras durante tareas de movimientos de los dedos. Asi- versión de glutamato a GABA en el cerebro. Los niveles mismo, se ha objetivado en diversas tareas como com- de la 65 y 67 kDa GAD fueron medidos en el cerebelo de prensión de historias, búsqueda de figuras enmascaradas, 5 autistas y 8 controles en el córtex parietal. La proteína 65 procesamiento de estímulo social y tareas de memoria de kDa GAD se redujo en un 50% en el cerebelo y en un 48% trabajo espacial, una activación prefrontal deficiente33. en el córtex parietal en los casos de autismo. Por su parte, Por otra parte, Baron-Cohen et al.34 han demostrado que la proteína 67 kDa GAD se redujo en un 51% en el cere- se produce una activación diferente de la amígdala en belo y en un 61% en el córtex parietal. sujetos con autismo y Síndrome de Asperger al realizar En resumen, los estudios postmortem realizados en inferencias mentales relacionadas con la teoría de la men- sujetos autistas han ofrecido evidencia anatómica de te. En estos se activan las regiones fronto-temporales anormalidades cerebelosas (reducción del número de pero no la amígdala; sin embargo, en los controles se evi- células de Purkinje) y de corteza frontal.31 Igualmente dencia una mayor activación del giro temporal superior y demuestran un mayor peso cerebral en los niños con la amígdala. También se han realizado estudios involu- autismo. Este aumento en el diámetro cefálico estaría crando al sistema de neuronas espejo, que se activa presente durante la primera infancia y no en el nacimien- durante procesos imitativos, observacionales y de com- to, lo que podría deberse a una aceleración del creci- prensión de la intención de los otros. En estos estudios, miento cerebral. Algunos estudios han detectado altera- no se activaron las neuronas espejo en la pars opercularis ciones en la densidad de las células nerviosas del sistema de los niños autistas durante cada observación o imita- límbico, el cerebelo, el tronco cerebral, la amígdala, el ción de expresiones de caras. Se ha sugerido que esta dis- lóbulo prefontal y el temporal. Otros estudios detectan en función temprana en el sistema de neuronas espejo podría el cerebelo un descenso de las células de Purkinje, y pér- estar relacionada con los déficits sociales y emocionales dida de las células granulares y de neuronas de los núcle- que presentan estos niños35. REVISTA DE PSIQUIATRÍA Neurobiología del Autismo INFANTO-JUVENIL Número 4/2010 Octubre-diciembre Los estudios con tomografía por emisión de positro- 1. Atención 307 nes (TEP) muestran una elevada utilización global basal La atención es central para el adecuado procesamien- de la glucosa cerebral en amplias regiones, especialmen- to de la información y el posterior aprendizaje. Nos per- te en los núcleos de la base y los lóbulos frontal, parietal mite mantener activo el procesamiento durante un largo y temporal31. Asimismo, se han encontrado anomalías en periodo de tiempo (atención sostenida) y seleccionar los estructuras gangliobasales y en la circunvolución cingu- estímulos relevantes (atención selectiva), así como otras lada en sujetos autistas36, y una menor activación del giro funciones necesarias para el desarrollo tanto individual temporal superior izquierdo33, sugiriendo un funciona- como social de las personas. En los individuos autistas, miento del lenguaje anormal. En un trabajo de Ohnishi et encontramos que la atención sostenida se encuentra al.31 con tomografía computarizada por emisión de fotón intacta, pero se ha objetivado en diferentes estudios défi- único (SPECT), se detectó en 23 niños autistas una dis- cits atencionales en tareas más complejas que requieren minución en el flujo sanguíneo cerebral en el lóbulo de la de filtrado, atención selectiva y cambio en el foco aten- ínsula bilateral, en el giro temporal superior y en la cor- cional. Asimismo se evidencian dificultades en estas per- teza prefrontal izquierda. sonas para hacer cambios rápidos en sus expectativas, y Gracias a los nuevos métodos como la magnetoence- déficits específicos en medidas de atención que requieren falografía (MEG), con una mayor resolución espacial y flexibilidad o cambio entre categorías, contextos o reglas. registro de la actividad eléctrica mediante campos mag- Este conjunto de dificultades se ha asociado a disfunción néticos, se ha podido estudiar de forma más precisa la del lóbulo frontal. Los autistas también presentan dificul- actividad epileptiforme de los sujetos autistas. Lewine et tades en atención conjunta, es decir, el acto de coordinar al.37 informaron de una actividad epileptiforme durante el la atención entre los modelos de interacción social y los sueño de onda lenta en el 82% de los niños autistas estu- estímulos ambientales. Se han planteado dos perspectivas diados, presentándose esta actividad incluso sin crisis clí- teóricas para explicar las alteraciones en atención con- nicas, y localizándose principalmente en zonas perisil- junta de las personas con autismo: la primera asegura que vianas. el deterioro social en los individuos con autismo es un efecto secundario de un déficit primario en el funciona- CARACTERÍSTICAS NEUROPSICOLÓGICAS miento cognitivo; la segunda aboga por un deterioro Las alteraciones neurológicas encontradas en el social, específicamente de la cognición social, conside- autismo tienen su lógica repercusión en el rendimiento rándolo el déficit principal en el autismo15. psicológico complejo de esta población. Dilucidar el conjunto de funciones neuropsicológicas alteradas y 2. Memoria preservadas contribuye al esclarecimiento de la etiolo- La memoria es una función psicológica compleja cuyo gía del trastorno, y nos sitúa en un posición privilegia- sustrato neural está ampliamente distribuido por el cór- da para la implementación de programas de rehabilita- tex, implicando también a estructuras subcorticales. ción neuropsicológica en estos sujetos. Tal y como Dada esta situación es más adecuado hablar de sistemas sucede en un gran número de patologías infantiles, no de memoria. Las personas podemos mostrar una extraor- ha sido posible, hasta el momento, establecer un perfil dinaria memoria para un dominio específico de conoci- neuropsicológico exhaustivo y exclusivo del autismo. miento, teniendo al mismo tiempo dificultades en otros. Por ello, se asume que en estas personas existe una Las observaciones clínicas realizadas con individuos combinación particular de alteraciones neuropsicológi- autistas sugieren que éstos aprenden a través de una ruta cas unida a un rendimiento adecuado en otras funciones. de memoria clásicamente condicionada (estímulo-res- No obstante lo anterior, existe un importante acuerdo al puesta-aprendizaje) y mecanismos procesuales, pero considerar que aproximadamente el 75% de la pobla- muestran una capacidad limitada en flexibilidad, abstrac- ción autista tiene retraso mental, con un CI manipulati- ción y generalización de la información almacenada. vo superior al verbal38. Diversas investigaciones muestran un recuerdo inmedia- Haciendo abstracción de aspectos particulares, en los to adecuado para listas de palabras no relacionadas párrafos que siguen recogemos de forma resumida el semánticamente, junto a un span de dígitos intacto. Asi- conjunto de resultados obtenidos en la investigación neu- mismo, hay evidencia de un buen desarrollo en los meca- ropsicológica realizada en sujetos autistas articulados en nismos de aprendizaje asociativo. Sin embargo, las tare- términos de distintas funciones psicológicas complejas. as que requieren un alto grado de organización semánti-  J. Bravo Medina Neurobiología del Autismo S. Hernández Expósito 308 ca son problemáticas para los individuos autistas, refle- paña a la comunicación. Además, el lenguaje figurativo jando deficiencias generales relacionadas con la comple- está notablemente ausente en estos individuos, y su ten- jidad del material a recordar15. Asimismo, presentan défi- dencia a tomar las cosas de manera literal demuestra una cits en la memoria episódica (recuerdo de experiencias), forma pedante en la comprensión y la producción del len- pero no en memoria semántica (conocimiento per se). guaje. Cabe destacar el aprendizaje de la lectura en algu- Benetto et al.39, en un estudio con niños y adolescentes nos autistas antes de utilizar un lenguaje significativo en autistas, compararon 19 autistas de alto funcionamiento el habla8. con un grupo de 19 individuos con diferentes patologías: Los problemas en el lenguaje expresivo encontrados borderline, disléxicos, TDAH, dificultades de aprendiza- en el autismo parecen estar relacionados con las dificul- je y con trastorno genético. Realizando una evaluación tades en atención, mientras que la combinación de difi- neuropsicológica en funcionamiento ejecutivo y memo- cultades del lenguaje receptivo y expresivo parece aso- ria, encuentran un perfil en memoria con: deterioro en la ciarse con los problemas sociales. Esta hipótesis sugiere memoria temporal para la información verbal, aprendiza- que los diferentes perfiles en las habilidades lingüísticas je verbal supraspan, y la habilidad para mantener el con- en el autismo se relacionan con déficits en otros dominios texto apropiado de la información que han aprendido. del desarrollo41. Este rendimiento es similar al encontrado en los pacien- tes con déficits en funciones ejecutivas y en pacientes 4. Habilidades visoespaciales con patología del lóbulo frontal. Este modelo, relacio- Las habilidades visoespaciales son necesarias para nando los déficits de memoria en autistas con los encon- relacionarnos con nuestro entorno de forma adecuada. trados en pacientes con lesiones frontales, puede susten- Requieren de la integración de regiones occipitoparieta- tarse en estudios con PET, que indican que el recuerdo les (ruta del dónde) y regiones occipitotemporales (ruta episódico está asociado a un incremento del flujo sanguí- del qué). Los individuos autistas han demostrado supe- neo en la corteza prefrontal derecha15. rioridad en tareas visoespaciales. Así, se ha evidenciado una mayor activación de la corteza visual primaria y 3. Lenguaje regiones occipitotemporales durante tareas de detección El lenguaje es la función que caracteriza a los seres de figuras superpuestas42. Asimismo, presentan superiori- humanos como tales. Es necesario para la adquisición de dad en tareas donde deben reproducir a 2D o 3D un habilidades fundamentales, para el aprendizaje y para modelo, lo que requiere una habilidad visoconstructiva. una comunicación adecuada con los otros individuos, por No obstante, esta superioridad no se manifestaría en tare- lo que es vital en la interacción social. as espaciales que requieran de manipulación de la infor- En el autismo encontramos preservación o alteración, mación, así como planificación o flexibilidad, funciones dependiendo de las habilidades del lenguaje en la que nos que se encuentran deterioradas en el autismo39. También centremos y de las diferencias individuales. Podemos, se ha investigado el procesamiento que hacen los sujetos por tanto, encontrarnos con diferentes tipos de perfiles autistas de las caras para dar una explicación a los sínto- lingüísticos según el lugar del espectro autista en que se mas en la interacción social que presentan. Pierce et al.43 encuentre el individuo. En general, los autistas situados realizaron una investigación usando RMf para observar en una zona de mayor gravedad presentan mayores alte- las respuestas hemodinámicas durante tareas de percep- raciones del lenguaje. Por su parte, los autistas de alto ción facial de los autistas adultos. Se centraron en 4 funcionamiento muestran un perfil de menor gravedad en regiones: giro fusiforme, giro temporal superior, giro cuanto a la adquisición de los componentes formales del temporal medio y amígdala. Estos autores encontraron lenguaje, encontrándose alterados los componentes ausencia o débil activación del giro fusiforme, así como semánticos, pragmáticos, y la fonología suprasegmen- una activación reducida del giro occipital inferior, surco tal40. Entre las alteraciones que podemos encontrarnos en temporal inferior y amígdala en los autistas. Concluyen estos sujetos está la ecolalia, demostrando a su vez que el que los autistas utilizan un sistema neural diferente para procesamiento fonológico no se encuentra alterado. Asi- el procesamiento de caras. mismo podemos observar neologismos, resaltando posi- blemente el desajuste en la adquisición de las palabras. 5. Funciones ejecutivas También encontramos alteradas la prosodia, la entona- Las funciones ejecutivas podemos entenderlas como ción y la comprensión del lenguaje no verbal que acom- “las capacidades mentales necesarias para la formula- REVISTA DE PSIQUIATRÍA Neurobiología del Autismo INFANTO-JUVENIL Número 4/2010 Octubre-diciembre ción de objetivos y la planificación de estrategias idó- tareas como el Wisconsin Card Sorting Test (WCST), 309 neas para alcanzar dichos objetivos, optimizando el prueba típicamente utilizada en las evaluaciones neu- rendimiento”44. Representan el nivel supraordinado del ropsicológicas para medir esta función, han puesto de funcionamiento cognitivo, y están vinculadas a la acti- manifiesto estas alteraciones. En un estudio de Ozonoff vidad de la corteza prefrontal y a las conexiones que y McEvoy46 utilizando esta prueba con un grupo de esta establece. Las funciones ejecutivas representan las niños autistas y un grupo control formado por TDAH y capacidades que se sitúan en el nivel más elevado de la disléxicos, encontraron deterioro en el número de per- jerarquía cognitiva, y están presentes en prácticamente severaciones hechas en el WCST por los niños y ado- la totalidad de las actividades de la vida cotidiana. Por lescentes autistas. lo tanto, implican el desempeño de las siguientes fun- La Planificación es aquella función donde es necesa- ciones: capacidad para establecer metas; capacidad para ria la determinación y organización de los pasos y ele- planificar conductas dirigidas a la obtención de la meta mentos necesarios para llevar a cabo una acción o la con- establecida; monitorización de la puesta en marcha del secución de una meta. El plan debe tener en su estructu- plan para comprobar su ajuste al objetivo y a las estra- ra posibles alternativas y la importancia de las mismas, tegias iniciales; capacidad para dirigir y mantener nues- además de poder realizar cambios si es necesario. Toda tra atención hacia un estímulo relevante, tanto interno esta actividad implica al mismo tiempo la participación como externo; capacidad de controlar la interferencia de la atención sostenida44. En población autista destacan que producen los estímulos irrelevantes; flexibilidad las dificultades en planificación. En el estudio de Ozo- para corregir errores o incorporar conductas nuevas en noff y McEvoy antes mencionado, se utilizaron para función de los estímulos del entorno; fluidez verbal y de medir esta función la Torre de Hanoi y la Torre de Lon- diseño; y memoria de trabajo45. Para la investigación de dres, las pruebas más tradicionalmente utilizadas como las funciones ejecutivas se utilizan pruebas y test neu- medidas de planificación, hallando déficits en esta fun- ropsicológicos de diversa naturaleza. A continuación se ción46. describen las funciones que constituyen este constructo. La Inhibición representa la capacidad para frenar y/o La Memoria de Trabajo es un sistema de la memoria retirar una respuesta saliente o en marcha, no memorizar que se considera un dominio de la función ejecutiva, y información irrelevante, inhibir interferencias mediadas es necesaria para la realización de algunas tareas de por eventos previos y reducir la distracción47. En el autis- resolución de problemas. Las tareas de memoria de tra- mo esta función genera resultados controvertidos. En las bajo requieren la habilidad para atender, recordar y pruebas utilizadas típicamente para medir inhibición, actuar de forma simultánea con la información mante- como el test de interferencia de Stroop, las pruebas de nida en línea. Aunque se han encontrado déficits en la Stop-task, las tareas go-no-go, o las tareas de priming memoria de trabajo en autistas, estos no parecen ser negativo, los sujetos autistas muestran una normal inhi- específicos de este trastorno, pero se relacionan fre- bición. Sin embargo, cuando utilizamos inhibición de cuentemente con un déficit en el procesamiento15. El respuestas prepotentes, mediante por ejemplo la tarea de córtex prefrontal dorsolateral juega un papel muy la ventana, se observan dificultades46. importante en la memoria de trabajo y en el funciona- La Fluidez Verbal y Fluidez de Diseño se definen miento ejecutivo en general. Estudios de neuroimagen como la capacidad para evocar respuestas apropiadas han encontrado que los individuos autistas de alto fun- ante un estímulo determinado en un tiempo concreto. Se cionamiento muestran una reducción de la actividad en utilizan generalmente como estímulos elicitadores de res- la región prefrontal dorsolateral durante las tareas de puestas, letras, categorías y diseños. Estas funciones memoria de trabajo12. demandan gran cantidad de procesos cognitivos: veloci- La Flexibilidad Cognitiva se entiende como la capa- dad de procesamiento, conocimiento del vocabulario, cidad de cambiar el curso del pensamiento o la acción memoria semántica, memoria de trabajo, inhibición y que estamos llevando a cabo en función de las deman- atención sostenida48. En el autismo, la fluidez semántica das del medio44. La flexibilidad cognitiva se encuentra se encuentra altamente desarrollada y la fluidez fonética alterada en los sujetos autistas. El deterioro en esta fun- se encuentra conservada en niños autistas de alto funcio- ción se observa mediante las perseveraciones, las con- namiento, pero deteriorada en los adultos de esta misma ductas estereotipadas y las dificultades para regular categoría. También se encuentra desarrollada la fluidez actos motores. Numerosas investigaciones utilizando no verbal49.  J. Bravo Medina Neurobiología del Autismo S. Hernández Expósito 310 CONCLUSIONES 4. Witwer A, Lecavalier L. Examining the validity of Spectrum Disorder La revisión de la literatura realizada sobre las bases Subtypes. J Autism Dev Disord 2008; 38: 1611-1624. neurobiológicas y el perfil neuropsicológico del autismo, 5. Geschwind D. Advances in Autism. Annu Rev Med 2009; 60: 367-380. nos permite extraer las siguientes conclusiones: 6. Muhle R, Trentacoste S, Rapin, I. The genetics of autism. Pediatrics 1. Existe cierto nivel de inconsistencia respecto al 2004; 113: 472-486. conjunto de síntomas clínicos que ha de cumplir un 7. Rodríguez-Barrionuevo AC, Rodríguez-Vives MA. Diagnóstico clínico sujeto para ser considerado autista. Abogar por la de autismo. Rev Neurol 2002; 34 (Supl1): S72-S77. etiqueta de espectro autista parece aportar más con- 8. Happé F, Frith U. The neuropsychology of autism. Brain 1996; 119: fusión que claridad diagnóstica. 1377-1400. 2. Se observa en la actualidad un incremento signifi- 9. Seltzer MM, Shattuck P, Abbeduto L, Greenberg, JS. Trajectory of cativo de la población que es diagnosticada de Development in adolescents and adults with autism. Ment Retard Dev autismo. Es probable que la mejora en los instru- Disabil Res Rev 2004; 10: 234-247. mentos diagnósticos y la mejor formación de los 10. Hill E, Frith U. Understanding autism: Insights from mind and brain. profesionales clínicos ayude a explicar este incre- Phil Trans R Soc Lond B 2003; 358: 281-289. mento de la prevalencia, pero no puede ser la úni- 11. Zafeiiriou D, Ververi A, Vargiami E. Childhood autism and associated ca razón. comorbidities. Brain Dev 2007; 29: 257-272. 3. El estudio neurobiológico del autismo establece 12. Sigman M, Spence S, Ting A. Autism from Developmental and Neu- que, en algún momento del neurodesarrollo, se pro- ropychological Perspectives. Annu Rev Clin Psychol 2006; 2: 327- duce una alteración, probablemente modulada 355. genéticamente, que afecta al normal desarrollo tan- 13. Díaz Atienza F. Bases biológicas del autismo y tratamientos farmaco- to de estructuras corticales como subcorticales. lógicos. Rev Psiquiatr Psicol Niño Adolesc 2001; 3 (1): 18-31. 4. La utilización profusa de las técnicas de neuroima- 14. Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM. The teratology of autism. Int J Dev gen en autismo está haciendo posible la involucra- Neurosci 2005; 23: 189-199. ción de un mayor número de estructuras cerebrales 15. Volkmar FR, Paul R, Klin A, Cohen D. Handbook of autism and perva- en el correlato anatomopatológico de este trastor- sive developmental disorders. New Jersey: John Wiley & Sons. 2005. no. 16. Bauman M. Medical Comorbidities in Autism: Challenges to Diagnosis 5. Si bien, y atendiendo a las diferencias individuales, and Treatment. Neurotherapeutics 2010; 7: 320-327. no podemos hablar de un perfil neuropsicológico 17. Baron-Cohen S, Leslie A, Frith U. Does the autistic child have a ‘the- del autismo, parecen evidenciarse de forma genera- ory of mind’? Cognition 1985; 21: 37-46. lizada en los distintos estudios alteraciones en: 18. Tirapu-Ustárroz J, Pérez-Sayes G, Erekatxo-Bilbao M, Pelegrín-Valero atención, lenguaje, memoria, y funciones ejecuti- C. ¿Qué es la teoría de la mente? Rev Neurol 2007; 44: 479-489. vas. 19. Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, Minshew NJ. Cortical activation 6. Las características neuropsicológicas identificadas and synchronization during sentence comprehension in high-functioning en el autismo son compatibles con las alteraciones autism: evidence of underconnectivity. Brain 2004; 127: 1811-1821. cerebrales puestas de manifiesto con diversas téc- 20. Courchense E, Pierce K, Schumann C, Redcay E, Buckwalter J, Ken- nicas. nedy D, Morgan J. Mapping early brain development in autism. Neuron 7. Investigaciones futuras deberán plantearse cuál es 2007; 56: 399-413. el patrón evolutivo de las alteraciones neuropsico- 21. Fatemi SH. The role of reelin in pathology of autism. Mol Psychiatry lógicas encontradas en el autismo. 2002; 7: 919-920. 22. Fatemi SH, Halt AR. Altered levels of Bcl2 and p53 proteins in parietal cortex reflect deranged apoptotic regulation in autism. Synapse 2001; BIBLIOGRAFÍA 42: 281-284. 1. American Psychiatric Association (APA). Manual diagnóstico y esta- 23. Keary C, Minshew N, Bansal R, Goradia D, Fedorov S, Keshavan et al. dístico de los trastornos mentales (DSM-IV-TR). Barcelona: Masson. Corpus Callosum Volume and Neurocognition in Autism. J Autism Dev 2002. Disord 2009; 39: 834-841. 2. Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-10). 1992. 24. Ritvo ER, Freeman BJ, Scheibel AB. Lower Purkinje cell counts in the 3. Wing L, Gould J. Severe impairments of social interaction and associa- cerebella of four autistic subjects: initial findings of the UCLA-NSAC ted abnormalities in children: epidemiology and classification. J Autism autopsy research report. Am J Psychiatry 1986; 143: 862-866. Dev Disord 1979; 9: 11-29. 25. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. REVISTA DE PSIQUIATRÍA Neurobiología del Autismo INFANTO-JUVENIL Número 4/2010 Octubre-diciembre Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients Magnetoencephalografic patterns of epileptiform activity in children 311 with autism. Ann Neurol 2005; 57: 67-81. with regressive autism spectrum disorders. Pediatrics 1999; 104: 405- 26. Palmen S, Van Engeland H, Hof P, Schmitz C. Neuropathological fin- 418. dings in autism. Brain 2004; 127: 2572-2583. 38. Carvajal-Molina F, Alcamí-Pertejo M, Peral-Guerra M, Vidriales-Fer- 27. Bailey A, Luthert P, Dean A, Harding B, Janota I, Montgomery M, et al. nández R, Martín-Plasencia P. Datos neuropsicológicos de niños con A clinicopathological study of autism. Brain 1998; 121: 889-905. trastorno autista y desarrollo intelectual en el intervalo considerado nor- 28. Bauman ML, Kemper TL. Neuroanatomic observations of the brain in mal. Rev Neurol 2005; 40: 214-218. autism: a review and future directions. Int J Dev Neurosci 2005; 23: 39. Bennetto L, Pennington B.F, Rogers SJ. Intact and Impaired Memory 183-187. Functions in Autism. Child Dev 1996; 67: 1816-1833. 29. Blatt GJ, Fitzgerald CM, Guptill JT, Booker AB, Kemper TL, Bauman 40. Martos J, Ayuda R. Comunicación y lenguaje en el espectro autista: el ML. Density and distribution of hippocampal neurotransmitter recep- autismo y la disfasia. Rev Neurol 2002; 34 (Supl 1): S58-S63. tors in autism: an autoradiographic study. J Autism Dev Disord 2001; 41. Geurts H, Embrechts M. Language Profiles in ASD, SLI, and ADHD. J 31: 537-543. Autism Dev Disord 2008; 38: 1931-1943. 30. Fatemi SH, Halt AR, Stary JM, Kanodia R, Schulz SC, Realmuto GR. 42. Caron MJ, Mottron L, Rainville C, Chouinard S. Do high functioning Glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa proteins are reduced in persons with autism present superior spatial abilities? Neuropsycholo- autistic parietal and cerebellar cortices. Biol Psychiatry 2002; 52: 805- gia 2004; 42: 467-481. 810. 43. Pierce K, Muller R-A, Ambrose J, Allen G, Courchense E. Face pro- 31. Mulas F, Etchepareborda M, Hernández S, Abad L, Téllez de Meneses cessing occurs outside the fusiform “face area” in autism: evidence M, Mattos L. Bases neurobiológicas de los trastornos específicos de la from functional MRI. Brain 2001; 124: 2059-2073. comunicación (espectro autista). Rev Neurol 2005; 41 (Supl 1): S149- 44. Lezak M. Neuropsychological assessment. New York: Oxford Univer- S153. sity Press. 1995. 32. Junqué C, Barroso J. Neuropsicología. Madrid: Editorial Síntesis. 1994. 45. Rubio-Morell B, Martín-González R, Herreros-Rodríguez O, González- 33. Sokol DK, Edwars-Brown M. Neuroimaging in Autistic Spectrum Pérez P, Hernández-Expósito S, Quintero-Fuentes, et al. Evaluación Disorder (ASD). J Neuroimaging 2004; 14: 8-15. neuropsicológica de la eficacia del metilfenidato-OROS en el trastorno 34. Baron-Cohen S, Ring HA, Wheelwright S, Bullmore ET, Brammer MJ, por déficit de atención/hiperactividad. Rev Neurol 2008; 46: 602-608. Simmons A, et al. Social intelligence in the normal and autistic brain: 46. Hill, E. Evaluating the theory of executive dysfunction en autism. Dev An fMRI study. Eur J Neurosci 1999; 11: 1891-1898. Rev 2004; 24: 189-233. 35. Minshew NJ, Williams DL. The New Neurobiology of Autism: Cortex, 47. Papazian O, Alfonso I, Luzondo RJ. Trastornos de las funciones ejecu- Connectivity, and Neuronal Organization. Arch Neurol 2007; 64: 945- tivas. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 3): S45-S50. 950. 48. Martín R, Hernández S, Alonso MA, Izquierdo M, González-Pérez, P, 36. Lincoln AJ, Courchesne E, Harms L, Allen M. Contextual probability Bravo J. Procesos psicológicos complejos en niños con trastorno por evaluation in autistic, receptive developmental language disorder, and deficit de atención con hiperactividad: una perspectiva neuropsicológi- control children: Event related brain potential evidence. J Autism Dev co. Rev Psiquiatr Infanto-Juv 2010; 27: 48-57. Disord 1993; 23: 37-58. 49. Hill, E. Executive dysfunction in autism. Trends Cogn Sci 2004; 8: 26- 37. Lewine JD, Andrews R, Chez M, Patil AA, Devinsky O, Smith M et al. 32.